基于模型引导的药物开发策略：新一代双特异性抗体Mim8在血友病A治疗中的创新剂量优化研究

推荐：本研究针对血友病A（HA）传统因子替代疗法存在的频繁静脉注射、剂量计算复杂及药物浪费等问题，通过模型引导的药物开发（MIDD）方法，对新一代双特异性抗体Mim8的群体药代动力学（PK）和药效学（PD）特性进行分析。研究利用129例受试者数据建立PK/PD模型，提出创新的分层剂量策略，实现每周（QW）、每两周（Q2W）或每月（QM）皮下给药，显著简化治疗方案并降低出血风险。该成果为HA患者提供了首个基于体重分层的固定剂量方案，相关结果发表于《European Journal of Pharmaceutical Sciences》。

　　

血友病A（HA）是一种由凝血因子VIII（FVIII）缺乏引起的遗传性出血性疾病，患者面临反复出血、关节损伤和生活质量下降的困扰。尽管FVIII替代疗法是当前标准治疗，但频繁静脉注射（每周1-4次）、剂量计算复杂、药物浪费和给药误差等问题长期存在。更令人担忧的是，约30%患者会产生FVIII抑制物，导致治疗失效。近年来，非因子疗法如双特异性抗体成为研究热点，其通过模拟FVIIIa功能激活凝血因子X（FX），但现有疗法如emicizumab仍需基于体重（BW）的复杂剂量计算。

针对这些挑战，Novo Nordisk的研究团队开发了新一代双特异性抗体Mim8（denecimig），其独特之处在于采用创新的分层剂量策略——根据患者体重范围和给药频率（QW/Q2W/QM）给予固定剂量，无需个体化计算。这项发表于《European Journal of Pharmaceutical Sciences》的研究，通过模型引导的药物开发（MIDD）方法，系统评估了Mim8的PK/PD特性，为III期临床试验设计了优化给药方案。

研究团队整合了129名受试者（来自I期PK试验NCT0512747和FRONTIER1试验NCT04204408）的数据，采用非线性混合效应模型（NONMEM）进行群体PK分析和PK/PD建模。关键技术包括：1）基于两室模型的群体PK分析，纳入BW作为关键协变量；2）体外和离体血栓生成试验（TGT）建立暴露-反应关系；3）重复时间-事件模型分析治疗出血事件；4）虚拟人群模拟（n=1000）验证分层剂量方案。

3.1 基线特征
受试者平均年龄34.1岁，BW 78.9 kg，涵盖健康成人和HA患者（含抑制物阳性者）。

3.2 群体PK
Mim8 PK最佳拟合为二室模型，BW通过0.817指数影响清除率（CL）。制剂浓度（10 vs 100 mg/mL）影响生物利用度（F）。模型验证显示预测与实测浓度高度一致（Supplementary Fig. 1）。

3.3 血栓生成PK/PD模型
体外实验显示Mim8的EC₅₀
（2.03 μg/mL）比emicizumab低12倍，达到相同血栓峰值（179 nM）仅需1/15暴露量（图2）。离体数据验证了该关系（EC₅₀
=2.55 μg/mL）。

3.4 治疗出血PK/PD模型
出血风险模型显示Mim8的EC₅₀
为0.07 μg/mL，较emicizumab（1.2 μg/mL）低17倍。基线年出血率15.5次，治疗后可降低>97%（图3）。

3.5 III期剂量模拟
基于PK/PD目标（70%患者6个月零出血，C_max
<18 μg/mL），确定三个BW分层（<15/15-<45/≥45 kg）和五种制剂（0.8 mL注射体积）。模拟显示QW和QM给药时，73-74%患者可实现零出血（图5），中位暴露量5-7 μg/mL（图6），且典型体重（5-140 kg）的C_max
均低于安全阈值（图7）。

这项研究开创性地将分层剂量策略引入血友病领域，通过MIDD方法证实：1）Mim8的PK/PD特性支持按BW范围简化给药；2）五种固定剂量制剂可覆盖所有人群；3）初始负荷剂量能快速达稳态。相比传统疗法，该方案减少计算误差和药物浪费，尤其利于儿童患者——其一生可能仅需2-3次剂量调整。目前III期FRONTIER项目（NCT05053139等）正验证这一策略，若成功将重塑HA治疗范式。

值得注意的是，Mim8的强效性（EC₅₀
比emicizumab低15-17倍）源于其对FIXa/FX的特异性结合表位优化（?stergaard et al., 2021）。但研究者也强调，体外血栓生成数据需通过临床试验验证其与临床止血效果的相关性。此外，长期安全性和罕见体重极端患者的剂量微调仍需进一步探索。