lncRNA CASC9通过U2AF2稳定MUC1抑制铁死亡缓解脓毒症急性肺损伤的机制研究

本研究针对脓毒症急性肺损伤（ALI）治疗手段有限的临床难题，揭示了lncRNA CASC9通过结合U2AF2稳定MUC1 mRNA表达，进而抑制铁死亡（ferroptosis）的关键机制。研究人员采用LPS诱导的HPAEpiCs细胞模型，结合RNA免疫共沉淀（RIP）、RNA pull-down等技术，发现lncRNA CASC9过表达可显著改善细胞活力、降低氧化应激标志物MDA和ROS水平，并通过U2AF2-MUC1通路维持氧化还原稳态。该研究为ALI的靶向治疗提供了新理论依据，发表于《European Journal of Pharmacology》。

　　

脓毒症引发的急性肺损伤（ALI）是重症监护病房的高死亡率并发症，现有治疗手段如抗生素和机械通气效果有限。这种困境背后，是一种名为铁死亡（ferroptosis）的特殊细胞死亡形式在推波助澜——铁离子超载引发脂质过氧化，导致肺泡上皮细胞膜破裂，进而触发炎症风暴。更棘手的是，调控这一过程的关键分子机制尚未阐明。近年来，长链非编码RNA（lncRNA）在疾病调控中的角色备受关注，其中lncRNA CASC9虽被报道与脓毒症肺损伤相关，但其如何精确调控铁死亡仍是一团迷雾。与此同时，跨膜糖蛋白MUC1和RNA结合蛋白U2AF2在氧化应激中的作用逐渐浮出水面，三者之间是否存在协同作用？这成为破解ALI治疗瓶颈的重要突破口。

来自中国的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究，首次揭示了lncRNA CASC9-U2AF2-MUC1分子轴调控铁死亡的完整机制。研究人员采用脂多糖（LPS）诱导的人肺动脉上皮细胞（HPAEpiCs）构建ALI模型，通过RNA免疫共沉淀（RIP）和RNA pull-down验证分子互作，结合CCK-8检测细胞活力，并系统评估了MDA、ROS、GSH等氧化应激指标。

Expression of lncRNA CASC9 in LPS-induced cell model
LPS处理导致HPAEpiCs中lncRNA CASC9表达显著下调，提示其可能参与ALI病理过程。

Overexpression of lncRNA CASC9 inhibits LPS-induced cell ferroptosis
过表达lncRNA CASC9不仅逆转了LPS导致的细胞活力下降，还显著降低脂质ROS和MDA水平，同时提升抗氧化剂GSH含量。Calcein-AM/PI双染显示该操作使活细胞比例提升47%，证实其对铁死亡的抑制作用。

lncRNA CASC9 stabilizes MUC1 by binding to U2AF2
机制研究发现，lncRNA CASC9像"分子胶水"般结合U2AF2，阻止MUC1 mRNA降解。当敲低U2AF2时，MUC1表达回落，铁死亡标志物再度升高，证明该通路的核心地位。

MUC1 overexpression mimics lncRNA CASC9's protective effects
直接过表达MUC1可复现lncRNA CASC9的保护作用，进一步验证该通路的生物学一致性。

这项研究不仅阐明了lncRNA CASC9通过"RNA-蛋白质-蛋白质"三级调控网络抑制铁死亡的创新机制，更提供了ALI治疗的潜在靶点。临床转化方面，针对该通路的干预策略（如lncRNA CASC9模拟物或MUC1稳定剂）可能突破现有治疗瓶颈。理论层面，研究首次将RNA结合蛋白U2AF2的功能拓展至铁死亡调控领域，为相关疾病研究开辟了新视角。未来研究需在动物模型中验证该机制，并探索其与已知铁死亡通路（如GPX4/SLC7A11）的交互作用。