DCAAA通过抑制PI3K/AKT/NF-κB和NLRP3/caspase-1/GSDMD通路减轻脊髓损伤中的神经炎症与小胶质细胞焦亡

本研究针对脊髓损伤（SCI）后小胶质细胞焦亡加剧神经炎症的关键难题，通过合成新型脂溶性不饱和脂肪酸衍生物DCAAA，系统探究其通过抑制PI3K/AKT/NF-κB和NLRP3/caspase-1/GSDMD信号通路减轻氧化应激与焦亡的作用机制。实验证实DCAAA显著促进轴突再生并改善运动功能，为SCI治疗提供潜在新策略。

　　

脊髓损伤（SCI）被称为"不死的癌症"，其导致的终身瘫痪给患者和社会带来沉重负担。尽管医学不断进步，但继发性损伤引发的神经炎症和细胞死亡仍是治疗难点。近年来，小胶质细胞焦亡（pyroptosis）——一种伴随剧烈炎症反应的程序性死亡方式，被发现在SCI中扮演关键角色。当NLRP3炎症小体激活后，会切割gasdermin D（GSDMD）蛋白形成细胞膜孔洞，释放IL-1β和IL-18等"炎症炸弹"，加剧神经损伤。与此同时，PI3K/AKT/NF-κB这条调控细胞存活的经典通路也在SCI中异常活跃，形成复杂的病理网络。

面对这一挑战，广西大学的研究团队将目光投向传统中药板蓝根。他们从中提取不饱和脂肪酸进行结构优化，合成出新型化合物N,N'-二环己基-N-花生四烯酰脲（DCAAA）。前期研究显示该化合物毒性低且无溶血作用，但能否在SCI中发挥神经保护作用仍是未知数。研究人员通过体内外实验系统揭示：DCAAA能同时靶向PI3K/AKT/NF-κB和NLRP3/caspase-1/GSDMD两条通路，像"双靶点刹车"一样遏制小胶质细胞焦亡的连锁反应，相关成果发表在《European Journal of Pharmacology》。

关键技术方法包括：采用脂多糖（LPS）+三磷酸腺苷（ATP）诱导BV-2小胶质细胞焦亡模型；通过HE染色、尼氏染色和Masson染色评估组织病理学变化；运用BBB评分和足迹分析量化运动功能恢复；采用Western blot检测焦亡相关蛋白（NLRP3、GSDMD、ASC、caspase-1）及炎症因子表达；通过活性氧（ROS）检测评估氧化应激水平。

【合成与结构分析】
通过四氢呋喃溶剂体系合成DCAAA，核磁共振确认其结构为(E)-N-环己基-N-(环己基氨基甲酰基)二十碳-11-烯酰胺，收率达50%。

【体内实验验证】
SCI模型显示DCAAA治疗组：1）组织染色显示损伤区域空洞面积减少38.7%，轴突再生标志物增长2.1倍；2）BBB评分提高67%，运动协调性显著改善；3）焦亡蛋白NLRP3、GSDMD表达下调40-60%，IL-1β水平降低55%。

【体外机制解析】
LPS+ATP刺激的BV-2细胞中：1）DCAAA使ROS生成减少62%；2）PI3K磷酸化水平下降72%，NF-κB核转位抑制51%；3）NLRP3炎症小体组装被阻断，caspase-1活性降低68%。

结论与意义：
该研究首次阐明DCAAA通过"双通路调控"机制：一方面抑制PI3K/AKT/NF-κB通路减轻氧化应激，另一方面阻断NLRP3/caspase-1/GSDMD轴抑制焦亡。这种双重作用使炎症因子IL-1β和IL-18的释放减少约50%，为开发多靶点抗SCI药物提供新思路。值得注意的是，DCAAA源于传统中药活性成分的结构改造，其低毒性特点（LD₅₀

2000 mg/kg）具有临床转化优势。研究不仅为理解小胶质细胞焦亡的调控网络提供新证据，也为中药现代化研究树立了"从天然产物到作用机制"的典范。未来需进一步探索DCAAA的血脑屏障穿透性和长期疗效，推动其向临床治疗转化。