TREX1核酸酶活性错误定位导致人类脑及全身小血管疾病的机制研究

本研究针对视网膜血管病伴脑白质病变及全身表现(RVCL-S)的致病机制，通过UK Biobank队列分析和细胞实验，揭示TREX1 C端截短突变通过保留核酸酶活性但丧失内质网定位的特性，导致DNA损伤积累和内皮细胞功能障碍。该发现为这一难治性微血管疾病提供了新的治疗靶点。

　　

视网膜血管病伴脑白质病变及全身表现(RVCL-S)是一种毁灭性的遗传性微血管疾病，患者通常在40岁左右出现多器官功能衰竭，约10年后死亡。这种由TREX1基因C端截短突变引起的疾病，长期以来治疗进展缓慢，主要障碍在于对其致病机制认识不足。先前研究多聚焦于干扰素通路异常，但临床试验靶向该通路的药物效果不佳，暗示可能存在其他关键致病机制。

爱丁堡大学等机构的研究人员开展了一项突破性研究，通过整合UK Biobank大规模人群遗传数据分析与细胞分子实验，揭示了TREX1突变导致微血管病变的新机制。研究发现，致病性突变保留了TREX1的核酸酶活性，但使其从内质网(ER)错误定位至细胞核，引发DNA损伤和内皮细胞功能障碍。这一发现为开发靶向核酸酶活性的治疗策略提供了理论依据，相关成果发表在《Brain》杂志。

研究主要采用四大关键技术：1) UK Biobank中469229名参与者的TREX1截短变异与临床表型关联分析；2) 蛋白质组学分析鉴定TREX1突变体的差异相互作用蛋白；3) 超分辨率显微镜(STED)观察蛋白质亚细胞定位；4) 人类脑微血管内皮细胞(hBEC-5i)模型评估DNA损伤和细胞周期异常。

研究结果部分，"RVCL-S突变导致完整酶的错位"显示，致病性截短突变使TREX1丧失内质网定位但保留核酸酶活性，而更严重的截短突变(如p.M232)因损害酶活性而失去致病性。"TREX1截短变异侵蚀核酸酶活性无致病性"部分通过UK Biobank数据分析证实，核酸酶活性受损的突变不引起微血管病变。

"差异蛋白质组学揭示RVCL-S截短突变导致关键蛋白相互作用丧失"发现，突变体失去与内质网插入途径蛋白(如GET3)的相互作用，获得与DNA损伤检查点蛋白(如HUS1、CHK1)的新相互作用。"内皮病变是RVCL-S核心病理特征"通过电子显微镜和文献系统评价证实内皮细胞异常是疾病标志。

"表达RVCL-S患者突变的人类内皮细胞显示DNA损伤增加"部分显示，突变型TREX1引起53BP1焦点积聚、染色质桥形成和G2/M期阻滞。最后，"毒性RVCL-S等位基因引起的细胞表型可通过靶向核酸酶活性来挽救"证明引入核酸酶失活突变(D18N)可完全逆转DNA损伤表型。

这项研究确立了"酶错误定位"导致DNA损伤的全新致病机制，挑战了既往认为RVCL-S是干扰素病的观点。从转化医学角度看，研究提出了两种潜在治疗策略：开发TREX1核酸酶抑制剂或采用等位基因特异性基因沉默技术。此外，发现DNA损伤在遗传性小血管病中的作用，暗示RVCL-S可能是一种血管早衰疾病，为理解血管衰老提供了新视角。

研究还提示需要加强RVCL-S患者的肿瘤监测，特别是乳腺癌和血管内皮来源肿瘤。在方法学上，研究创新性地将人群遗传学数据与分子机制研究相结合，为罕见病研究提供了范式。未来研究需要进一步阐明DNA损伤如何导致多器官微血管病变，并开发能更好模拟人类疾病的小鼠模型。