抗精神病药物预处理对苯环利定介导的神经元网络抑制具有保护作用：体外电生理研究

本研究探讨了苯环利定(PCP)对体外培养的小鼠皮层神经元网络活动的抑制作用，以及典型与非典型抗精神病药物(APDs)的预保护效应。通过微电极阵列(MEA)技术，研究人员发现PCP可浓度依赖性抑制神经元网络放电活动，而预孵育阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)和氟哌啶醇(haloperidol)能显著右移PCP的浓度-效应曲线。其中两种非典型APDs的保护效力达典型药物的5倍，为精神分裂症药物筛选提供了简便的电生理模型。

　　

精神分裂症作为一种复杂的神经发育障碍，其核心症状包括幻觉妄想等阳性症状、情感淡漠等阴性症状以及认知功能障碍。尽管抗精神病药物(APDs)是临床主要治疗手段，但典型药物如氟哌啶醇(haloperidol)因强效阻断多巴胺D₂
受体(D₂
R)易引发锥体外系反应，而非典型药物如氯氮平(clozapine)虽副作用较小但作用机制尚未完全阐明。苯环利定(PCP)作为N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂，能诱发类似精神分裂症的症状，成为研究该疾病机制的重要工具药。

德国杜塞尔多夫海因里希·海涅大学的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表论文，创新性地采用微电极阵列(MEA)技术，建立了体外皮层神经元网络模型。该研究通过记录网络放电参数，系统评估了PCP的神经电生理效应及三种APDs的预保护作用，为精神分裂症药物开发提供了新思路。

关键技术包括：1) 原代C57BL/6小鼠皮层细胞培养；2) 微电极阵列(MEA)长期电生理记录；3) 网络放电参数分析（峰电位率、网络爆发率、爆发峰值放电率PFR等）；4) 浓度-效应曲线与Hill系数计算。

【研究结果】

1. PCP的急性效应：0.25μM以上PCP显著降低网络峰电位率和PFR，呈现浓度依赖性抑制。网络爆发模式从同步化爆发转变为非同步化稀疏放电。

2. APDs的保护梯度：预孵育1μM APDs使PCP的IC₅₀
   值右移6-30倍，保护效力排序为氯氮平(30倍) > 阿立哌唑(20倍) >> 氟哌啶醇(6倍)。

3. 机制启示：非典型APDs的显著优势提示其多靶点作用（如5-HT_2A
   受体调节）可能比单纯D₂
   R阻断更具神经保护潜力。

【结论与意义】
该研究首次在体外电生理水平证实：1) PCP通过干扰NMDAR功能破坏神经元网络同步化；2) APDs预处理可剂量依赖性地抵抗这种破坏，且非典型药物优势明显；3) MEA技术能直观量化药物对神经网络功能的调控，为精神分裂症药物筛选提供了高效平台。

研究创新点在于将复杂的神经精神药理学研究简化为可标准化的体外模型，不仅验证了现有APDs的神经保护机制差异，更为未来开发靶向谷氨酸能系统的新药奠定了方法学基础。团队特别指出，这种非侵入性系统可兼容高通量筛选，有望加速抗精神病药物的研发进程。