Harmol作为新型选择性雄激素受体调节剂（SARM）在2型糖尿病中保护β细胞及改善糖代谢的作用机制研究

本研究针对男性低睾酮水平与2型糖尿病（T2DM）的关联，探索了选择性雄激素受体调节剂（SARMs）替代睾酮治疗的潜力。通过结构药物设计筛选出新型SARM分子Harmol，证实其通过激活雄激素受体（AR）保护β细胞免受链脲佐菌素（STZ）和高糖毒性，促进胰岛素分泌并上调β细胞再生关键基因NGN3表达，在高脂饮食联合STZ诱导的糖尿病大鼠模型中显著改善糖耐量。该研究为开发靶向AR的T2DM治疗策略提供了实验依据。

　　

在21世纪全球糖尿病流行的大背景下，男性低睾酮水平与2型糖尿病（T2DM）的关联日益受到关注。临床数据显示，约46%的T2DM男性患者存在睾酮缺乏，而肥胖更使这一风险倍增。睾酮通过激活雄激素受体（AR）不仅能增强胰岛素分泌，还能保护胰腺β细胞免于凋亡，但传统睾酮疗法会引发前列腺增生、心血管并发症等副作用。这一矛盾促使科学家寻找更安全的替代方案——选择性雄激素受体调节剂（SARMs），这类化合物能选择性激活肌肉和骨骼中的AR，同时避免对前列腺等组织的刺激。

印度医学研究理事会支持的研究团队通过计算生物学与实验验证相结合的策略，从814种天然化合物中筛选出具有AR调节潜力的候选分子。研究采用MIN6小鼠胰岛素瘤细胞模型评估β细胞保护作用，结合Hershberger实验验证AR选择性，并在高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型中测试糖代谢改善效果。分子对接显示植物碱Harmol与AR的结合能（-9.3 kcal/mol）优于已知SARM ligandrol，其配体效率（LE）达-0.47 kcal/mol。

【分子机制验证】通过基因网络分析证实Harmol通过AR信号通路上调神经生成素3（NGN₃
）表达，该基因是β细胞再生的关键调控因子。在STZ和高糖诱导的β细胞毒性模型中，Harmol使细胞存活率提升2.3倍，胰岛素分泌量增加68%，效果与ligandrol相当。

【动物模型验证】糖尿病大鼠经Harmol干预4周后，空腹血糖下降41%，葡萄糖耐量试验（IPGTT）曲线下面积减少35%，胰腺组织学显示胰岛结构完整性显著改善。

【安全性优势】与睾酮不同，Harmol不激活5α-还原酶通路，在Hershberger实验中未观察到前列腺重量增加，证实其组织选择性。

该研究首次揭示Harmol作为植物源性SARM的双重作用机制：既通过AR/NGN₃
通路促进β细胞再生，又直接保护现存β细胞功能。这种"开源节流"策略为开发靶向AR的T2DM治疗提供了新思路，尤其适合伴有低睾酮的男性患者。研究者特别指出，短期SARM疗法可能逆转晚期T2DM患者的药物抵抗，其口服剂型优势更利于临床转化。未来研究需进一步明确Harmol在人体内的药效动力学特性及其长期安全性。