甘草酸通过AMPK/MDM2双靶点调控ACE2稳定性的抗肝细胞脂肪变与炎症机制研究

针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)中肝细胞脂肪变与炎症的调控难题，南方医科大学团队揭示了甘草酸(GA)通过双重激活AMPKα磷酸化并抑制MDM2泛素化通路，稳定ACE2蛋白表达，从而恢复ACE2/Ang(1-7)/Mas轴信号的新机制。该研究为开发基于ACE2调控的肝保护策略提供了理论依据。

　　

肝脏作为人体最大的代谢器官，其健康状态直接影响全身机能。近年来，代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)全球患病率已飙升至38%，其中伴随炎症反应的脂肪性肝炎更是导致肝硬化和肝癌的重要诱因。尽管已知脂肪堆积会引发肝细胞过度敏感和炎症，但现有治疗手段仍面临靶点单一、疗效有限等挑战。有趣的是，血管紧张素转换酶2(ACE2)被发现能通过将促炎的血管紧张素II(Ang II)转化为具有保护作用的Ang(1-7)，在多个器官中发挥抗炎和抗代谢紊乱作用。然而，包括SARS-CoV-2在内的多种病理因素会导致ACE2表达下调，如何稳定ACE2成为治疗新思路。

在此背景下，南方医科大学的研究团队将目光投向了传统中药甘草的主要活性成分——甘草酸(Glycyrrhizic acid, GA)。既往研究显示GA具有显著的肝保护作用，但其作用机制尤其是与ACE2信号通路的关联尚不明确。发表在《European Journal of Pharmacology》的这项研究首次阐明：GA通过同时激活AMPK(AMP-activated protein kinase)和抑制MDM2(Mouse double minute 2 homolog)的双重机制稳定ACE2蛋白，从而改善肝细胞脂肪变和炎症反应。

研究采用LPS(脂多糖)/游离脂肪酸(FFA)刺激的肝细胞模型和LPS/D-半乳糖胺诱导的小鼠脂肪性肝炎模型，结合基因沉默等技术手段。主要发现包括：

GA抑制LPS/FFA诱导的肝细胞损伤和脂质堆积
在体外实验中，GA剂量依赖性地降低了肝细胞培养液中ALT(丙氨酸氨基转移酶)和AST(天冬氨酸氨基转移酶)的异常升高，同时减少细胞内甘油三酯积累和Oil Red O染色显示的脂滴面积。这些结果直接证实GA能缓解肝细胞代谢紊乱。

ACE2是GA发挥保护作用的关键介质
研究显示GA能逆转LPS/FFA导致的ACE2和Mas受体蛋白表达下调，同时抑制Ang II和SREBP-1c(固醇调节元件结合蛋白1c)的过度表达。更重要的是，当使用siRNA沉默ACE2基因后，GA的所有有益效应均被取消，确证了ACE2在GA作用通路中的核心地位。

AMPK-MDM2双通路调控ACE2稳定性
机制研究发现，GA不仅能恢复ACE2酪氨酸781位点(Y781)的磷酸化水平和p-AMPKα表达，还显著抑制了MDM2(包括其磷酸化形式)的过度激活。通过AMPKα基因沉默或MDM2过表达实验，研究者证实：GA对ACE2的保护需要同时依赖AMPK介导的磷酸化激活和MDM2介导的泛素化抑制这两条通路。

这项研究的突破性在于首次揭示GA通过"双管齐下"的方式稳定ACE2：一方面通过AMPK促进ACE2磷酸化增强其活性，另一方面通过抑制MDM2减少ACE2的泛素化降解。这种双重调控机制为开发多靶点抗MASLD药物提供了新思路。从转化医学角度看，研究不仅深化了对传统中药活性成分作用机制的认识，也为临床上面临的ACE2表达不稳定问题提供了可行的干预策略。未来研究可进一步探索GA类似物的结构优化，以及其在其他ACE2相关疾病(如肺纤维化、心血管疾病)中的应用潜力。