血小板激活因子受体(PTAFR)在免疫抑制性肿瘤微环境信号传导及临床预后中的泛癌分析揭示其关键调控作用

本研究针对肿瘤微环境(TME)免疫抑制机制不明的问题，通过泛癌数据分析揭示了血小板激活因子受体(PTAFR)的关键作用。研究人员整合8,977例癌组织RNA测序数据，发现PTAFR过表达与患者生存率降低、肿瘤进展及免疫抑制性TME显著相关。实验证实PTAFR通过STAT3/PDL2复合物调控免疫逃逸，为癌症靶向治疗提供新思路。

　　

在癌症研究领域，肿瘤微环境(TME)犹如一个错综复杂的"生态系统"，其中免疫细胞与癌细胞的互动决定着疾病进展。尽管已知磷脂介质血小板激活因子(PAF)参与TME调控，但其受体PTAFR在人类癌症中的系统作用仍属未知。这种认知空白阻碍了相关靶向疗法的开发，特别是在免疫治疗响应率差异显著的当下，揭示PTAFR的调控机制具有重要临床意义。

来自巴西圣保罗研究基金会(FAPESP)资助的研究团队在《Experimental Cell Research》发表的重要成果，通过多组学方法填补了这一空白。研究整合了美国国立癌症研究所Genomic Data Commons中8,977例泛癌组织(包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌等)的RNA测序数据，结合单细胞转录组分析和动物模型，系统阐释了PTAFR的致癌机制。关键技术包括：1) 基于GDC数据库的大规模临床队列分析；2) 差异基因表达与生存分析；3) 单细胞RNA测序解析TME异质性；4) PTAFR基因敲除小鼠模型验证功能；5) 蛋白质结构预测揭示PTAFR-STAT3-PDL2相互作用界面。

PTAFR表达具有组织特异性且影响临床预后
通过分析8,977例癌组织RNA-seq数据，发现PTAFR表达呈现显著组织差异，高表达组(≥20.24 log₂
TPM)患者生存期平均缩短37%，肿瘤体积增大2.1倍，淋巴结转移风险提升1.8倍。这种关联在肺腺癌(LUAD)和甲状腺癌(THCA)中尤为显著。

PTAFR相关信号网络调控免疫逃逸
共鉴定151个与PTAFR共表达的差异基因，富集分析显示这些基因主要参与IL-6/JAK-STAT3通路和PD-1/PD-L1免疫检查点。值得注意的是，计算模型预测PTAFR的G蛋白偶联受体结构域可直接结合免疫抑制分子STAT3和PDL2，这种相互作用可能被致癌突变破坏。

单细胞层面证实免疫抑制性TME
在PTAFR高表达肿瘤中，单细胞转录组显示M2型巨噬细胞比例增加3.2倍，细胞毒性T细胞减少61%，且调节性T细胞(Treg)的免疫抑制基因FOXP3表达上调。这种免疫景观与临床观察到的治疗抵抗现象高度吻合。

体内实验验证治疗靶点潜力
PTAFR敲除小鼠的肿瘤生长减缓68%，肿瘤组织内促炎性γδ T细胞浸润增加4.5倍。机制上，缺失PTAFR导致STAT3磷酸化水平降低72%，证实其通过该通路维持免疫抑制状态。

这项研究首次在泛癌尺度建立了PTAFR表达与免疫抑制性TME的直接联系，其创新性体现在三方面：1) 突破既往仅关注PAF配体的局限，揭示受体PTAFR的独立调控作用；2) 通过结构生物学预测发现PTAFR-STAT3-PDL2新型复合物，为联合阻断策略提供依据；3) 临床数据与实验模型的相互验证增强了结论的可靠性。Barbara Dalmaso等作者强调，针对PTAFR的小分子抑制剂可能逆转TME免疫抑制，特别是与现有PD-1抑制剂联用时或能克服治疗耐药。该研究为癌症免疫治疗提供了新的生物标志物和干预靶点，具有重要的转化医学价值。