香港内生真菌Diaporthe hongkongensis中新型细胞松弛素Diacytochalasin A的发现及其抗肿瘤活性研究

本研究从香港内生真菌Diaporthe hongkongensis中分离出4种新型细胞松弛素和10种已知化合物，其中Diacytochalasin A（1）为首个具有5/5/11三环骨架的细胞松弛素。通过光谱分析和电子圆二色谱（ECD）技术解析结构，并证实化合物1、3、7、9、13和14对HGC-27等肿瘤细胞株具有显著细胞毒性（IC50 0.1–3.59 μM），为抗肿瘤药物研发提供新线索。

　　

在天然产物药物研发领域，细胞松弛素（cytochalasins）因其独特的结构和多样的生物活性备受关注。然而，传统细胞松弛素多具有5/6/5三环骨架，结构创新性不足限制了其应用潜力。与此同时，肿瘤治疗面临化疗药物毒性大、耐药性等挑战，亟需开发新型高效低毒的抗肿瘤先导化合物。

为解决上述问题，来自中国的研究团队以马钱子（Strychnos nux-vomica）叶片中分离的香港内生真菌Diaporthe hongkongensis为研究对象，通过发酵培养和色谱分离技术获得14种细胞松弛素类化合物。其中Diacytochalasin A（1）作为首个具有5/5/11创新三环骨架的细胞松弛素，突破了该类化合物的结构局限。研究采用核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术完成结构鉴定，结合实验与理论计算的电子圆二色谱（ECD）确定了绝对构型。体外抗肿瘤实验显示，化合物1、3、7、9、13和14对胃癌细胞HGC-27的IC₅₀
值达亚微摩尔水平（0.1–3.59 μM），显著优于常规化疗药物。

结构解析与新颖性
通过高分辨质谱（HR-MS）和二维核磁技术（2D-NMR）解析发现，Diacytochalasin A的碳骨架经历重排反应，形成含11元大环的创新结构。ECD计算与实验数据比对证实其绝对构型为5S,6R,7R,16S,22R。

生物活性评价
采用MTT法测试化合物对5种肿瘤细胞（HGC-27、HCT-116、U87、MCF-7、HepG2）的抑制作用。结果显示，含环氧基团的化合物（如1、7）活性最强，提示该基团可能为药效团。

构效关系分析
比较14种化合物结构发现，C-6/C-7环氧结构和C-22羟基是维持活性的关键基团。分子对接模拟表明，化合物1可通过氢键与微管蛋白结合，干扰肿瘤细胞有丝分裂。

该研究发表于《Fitoterapia》，其重要意义在于：首次揭示细胞松弛素骨架重排的生化机制，拓展了天然产物的结构多样性；发现的5/5/11三环体系为药物化学家设计新型抗肿瘤剂提供模板；活性化合物对胃癌细胞的特异性抑制，为开发靶向治疗药物奠定基础。后续研究将聚焦于作用机制探索和体内药效评价，推动该类化合物向临床转化。