USP38通过稳定NOX4和激活CaMKII通路增强慢性肾病小鼠室性心律失常易感性

慢性肾病（CKD）患者常因室性心律失常（VAs）导致心源性猝死（SCD），但机制未明。本研究聚焦泛素特异性蛋白酶38（USP38）在CKD相关VAs中的作用，发现USP38通过去泛素化稳定NADPH氧化酶4（NOX4），激活CaMKII通路，加剧氧化应激和心律失常风险。该成果为CKD患者VAs治疗提供了新靶点，发表于《Free Radical Biology and Medicine》。

　　

慢性肾病（CKD）是全球公共卫生的重大挑战，患者心血管事件风险显著升高，其中近半数死亡归因于心源性猝死（SCD），而室性心律失常（VAs）是SCD的主要机制。尽管临床危害巨大，CKD相关VAs的分子机制仍不清楚，缺乏有效治疗靶点。泛素特异性蛋白酶38（USP38）在心血管疾病中作用初现端倪，但其是否参与CKD心律失常调控尚属空白。

湖北省某研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次揭示了USP38-NOX4-CaMKII轴在CKD心律失常中的关键作用。研究人员构建了心脏特异性Usp38敲除和转基因小鼠模型，结合5/6肾切除诱导的CKD小鼠和硫酸吲哚酚（IS）处理的H9c2细胞模型，通过超声心动图、电生理检测、组织学和分子生物学技术，系统解析了USP38的病理机制。

USP38 expression is upregulated in cardiomyocytes of CKD mice
CKD小鼠心肌组织中USP38表达显著升高，且特异性富集于心室肌细胞。肾切除术后小鼠血清肌酐（SCr）和尿素氮（BUN）水平上升，心脏组织虽未出现明显纤维化，但室性心律失常易感性增强。

USP38 knockout alleviates VAs susceptibility in CKD mice
敲除Usp38显著降低CKD小鼠快速性VAs的发生率和持续时间，并纠正离子通道蛋白异常表达。转基因模型证实USP38过表达会加剧心脏损伤，而NOX4抑制剂可逆转此效应。

Mechanistic insights: USP38-NOX4-CaMKII axis
机制研究表明，USP38通过去泛素化作用稳定NOX4蛋白，减少其降解，导致心肌组织活性氧（ROS）积累。升高的氧化应激进一步激活钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII），引起CaMKII超磷酸化，最终破坏电生理稳定性。

这项研究不仅阐明了USP38作为CKD心律失常的新调控因子，还揭示了NOX4-CaMKII通路的上下游关系。临床意义上，靶向USP38可能成为干预CKD患者心律失常的精准策略。研究者特别指出，USP38抑制剂或NOX4拮抗剂的开发值得期待，为改善CKD患者心血管预后提供了理论依据。讨论部分强调，该发现填补了"泛素化修饰-氧化应激-电生理紊乱"三者关联的理论空白，未来需进一步验证人类样本中的转化价值。