m6A阅读蛋白YTHDF3通过降解XRCC1 mRNA在延髓头端腹外侧区介导高血压发生的新机制

本研究针对高血压发病中交感神经过度活跃的核心问题，揭示了延髓头端腹外侧区（RVLM）m6A阅读蛋白YTHDF3通过m6A依赖性方式降解DNA修复基因XRCC1 mRNA，加剧神经元氧化损伤和凋亡，从而促进高血压进展的分子机制。该发现为中枢神经调控高血压提供了全新靶点——YTHDF3-XRCC1轴，为高血压治疗策略研发开辟了新方向。

　　

高血压作为全球约15亿人罹患的慢性疾病，其并发症严重威胁人类健康。尽管已知交感神经系统过度激活是高血压发生的关键因素，但中枢神经系统特别是延髓头端腹外侧区（RVLM）这一"加压中枢"的分子调控机制仍存在大量未知。近年来，RNA表观遗传修饰N⁶
-甲基腺苷（m6A）被发现在多种疾病中发挥重要作用，但其在心血管中枢的调控功能尚未被探索。

上海大学的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究首次揭示了m6A阅读蛋白YTHDF3在RVLM区通过调控DNA修复基因XRCC1的表达影响高血压进程的分子机制。研究采用自发性高血压大鼠（SHR）模型，通过慢病毒介导的基因沉默、膜片钳记录、交感神经活性检测等技术，结合m6A甲基化RNA免疫共沉淀测序（MeRIP-seq）和RNA结合蛋白免疫沉淀测序（RIP-seq）分析，系统阐明了YTHDF3-XRCC1轴在高血压中的调控作用。

Downregulation of YTHDF3 in the RVLM resulted to the inhibition of hypertension progression
研究发现SHR大鼠RVLM区YTHDF3表达显著高于正常血压WKY大鼠。通过立体定位注射慢病毒敲低YTHDF3后，SHR的血压、交感神经活性和RVLM神经元兴奋性均显著降低。机制研究表明，YTHCC3通过识别XRCC1 mRNA的m6A修饰位点促进其降解，而YTHDF3沉默可恢复XRCC1表达，增强神经元DNA氧化损伤修复能力并减少细胞凋亡。

YTHDF3 promotes the degradation of XRCC1 mRNA in an m6A-dependent manner
MeRIP-seq和RIP-seq证实YTHDF3直接结合XRCC1 mRNA的m6A修饰位点。双荧光素酶报告基因实验显示m6A修饰对XRCC1 mRNA稳定性至关重要。当突变m6A位点后，YTHDF3对XRCC1的降解作用消失，证实了调控的m6A依赖性。

XRCC1 mediates the protective effects of YTHDF3 knockdown in SHRs
通过共转染实验发现，抑制XRCC1可完全抵消YTHDF3敲低带来的神经保护作用。在体实验进一步证实，XRCC1下调会逆转YTHDF3沉默对血压和交感神经活性的改善效果，确立了XRCC1在YTHDF3调控通路中的核心地位。

这项研究首次揭示了m6A修饰及其阅读蛋白在中枢神经系统调控高血压中的关键作用，创新性地提出YTHDF3通过破坏XRCC1介导的DNA修复机制导致神经元功能异常的理论模型。发现的YTHDF3-XRCC1轴不仅为理解高血压的中枢机制提供了新视角，更为开发靶向RNA表观遗传修饰的高血压治疗策略奠定了理论基础。该研究将心血管疾病与RNA表观遗传学两个前沿领域有机结合，为高血压的精准治疗提供了潜在的新靶点。