靶向胶质母细胞瘤的药理学抗坏血酸：通过细胞外H2 O2 破坏DNA损伤应答和mTOR信号通路

为解决胶质母细胞瘤(GBM)治疗困境，研究人员探索了药理学抗坏血酸(P-AscH- )通过细胞外H2 O2 诱导氧化应激，同时破坏DNA损伤应答(DDR)和mTOR信号通路的作用机制。研究发现P-AscH- 能增强替莫唑胺(TMZ)和mTOR抑制剂的疗效，为GBM联合治疗提供新策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的恶性脑肿瘤，患者中位生存期仅12-15个月。尽管标准治疗手段包括手术、放疗和替莫唑胺(TMZ)化疗，但肿瘤细胞通过增强DNA损伤修复能力和激活促生存信号通路（如mTOR）产生耐药性。面对这一临床困境，研究人员将目光投向药理学剂量抗坏血酸(P-AscH^-
)——这种在高浓度下具有促氧化特性的维生素C衍生物，已在多种癌症模型中显示出通过产生活性氧(ROS)选择性杀伤肿瘤细胞的潜力。

来自多个研究机构（包括Mayo Clinic等）的科研团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表研究，系统阐明了P-AscH^-
对抗GBM的多重机制。研究采用转录组测序、MTT细胞活力检测、克隆形成实验、免疫荧光和Western blot等技术，结合3D肿瘤球模型，发现P-AscH^-
通过细胞外H₂
O₂
同时破坏DNA损伤应答和mTOR信号通路，并能显著增强现有疗法的效果。

转录组分析揭示GBM细胞DDR通路显著上调
通过RNA测序比较U87MG（GBM）和H4（低级别胶质瘤）细胞系，发现GBM细胞中DNA损伤应答相关基因（如Chk1、RPA2）显著富集，提示DDR是GBM治疗潜在靶点。

P-AscH^-
通过H₂
O₂
介导氧化应激杀伤肿瘤
实验证实P-AscH^-
（8 mM）处理1小时即可通过细胞外H₂
O₂
诱导氧化应激（DCFH-DA检测），完全抑制克隆形成（催化酶可逆转该效应）。

双重破坏DDR和mTOR通路
机制研究发现：1）P-AscH^-
诱导γ-H2AX（DNA损伤标志）升高，同时下调Chk1/RPA2（DDR关键蛋白）；2）抑制mTORC1/2活性（降低p-S6K、p-Akt等磷酸化水平），该效应均依赖H₂
O₂
产生。

协同增强现有疗法
在3D肿瘤球模型中，P-AscH^-
（32 mM）与TMZ联用使抑瘤效果提升39.8%；与mTOR抑制剂（AZD8055）联用产生协同效应（CI<1），通过更彻底地抑制mTOR信号（完全消除p-Akt）增强疗效。

这项研究首次系统揭示了P-AscH^-
在GBM中的三重作用机制：诱导氧化DNA损伤、破坏DDR修复能力、抑制mTOR生存信号。特别值得注意的是，P-AscH^-
能克服GBM对TMZ的固有耐药性，这对临床治疗具有重要意义。研究采用的间歇给药方案（6小时处理/18小时恢复）模拟了临床静脉给药药代动力学，为正在开展的临床试验（NCT02344355等）提供了理论支撑。未来研究可进一步探索P-AscH^-
在血脑屏障穿透性和肿瘤干细胞靶向性方面的特性，以优化其在神经肿瘤领域的应用。