综述：氧化还原信号在先天免疫和炎症中的作用：聚焦巨噬细胞和中性粒细胞

这篇综述深入探讨了氧化还原信号（ROS/RNS/RSS）在巨噬细胞和中性粒细胞功能调控中的核心作用，系统阐述了活性氧（ROS）、活性氮（RNS）和活性硫（RSS）通过半胱氨酸（Cys）和甲硫氨酸（Met）氧化修饰调控先天免疫的分子机制，并揭示了抗氧化系统（GSH/Trx/NRF2）在维持免疫稳态中的关键地位。文章特别强调了线粒体ROS（mtROS）与炎症小体（NLRP3）、细胞死亡（凋亡/坏死性凋亡/焦亡）的交互作用，为感染性疾病（如结核病）和慢性炎症（如COPD）的靶向治疗提供了新视角。

　　

氧化还原信号调控先天免疫的分子交响

1. 引言
半个世纪前，科学家首次发现巨噬细胞和中性粒细胞在激活时会产生超氧化物和过氧化氢（H₂
O₂
），由此揭开氧化还原免疫学的序幕。随着研究的深入，活性氮（NO）和活性硫（H₂
S）相继被确认为新的信号分子，与经典抗氧化系统（谷胱甘肽GSH和硫氧还蛋白Trx）共同构成复杂的"活性物种相互作用组"。

2. 氧化还原信号原理
2.1 ROS/RNS信号传导
线粒体电子传递链（ETC）复合物I/III和NADPH氧化酶（NOX）是ROS主要来源。有趣的是，低浓度ROS通过氧化蛋白质Cys残基形成可逆的磺酸化（R-SOH）或谷胱甘肽化（R-SSG），激活关键信号通路；而高浓度ROS导致不可逆的亚磺酸（R-SO₂
H）修饰，引发细胞损伤。最新发现的"氧化应激二分法"概念区分了有害的氧化应激（oxidative distress）和生理性氧化应激（oxidative eustress）。

2.2 活性硫信号
硫化氢（H₂
S）通过转硫途径生成，其衍生的蛋白质过硫化（P-SSH）不仅能调节caspase-3等酶活性，还能抑制铁死亡（ferroptosis）——这种保护作用源于过硫化物强大的脂质过氧化清除能力。线粒体硫醌氧化还原酶（SQOR）将H₂
S转化为过硫化物，意外地将其与能量代谢相偶联。

3. 吞噬细胞的氧化还原调控
3.3 抗氧化系统
NRF2-KEAP1通路是细胞抗氧化防御的中枢。当KEAP1感知氧化压力时，NRF2入核激活xCT转运体表达，促进半胱氨酸摄取以维持GSH合成。巨噬细胞激活时，这种机制使细胞内过硫化物水平升高3倍，形成抗炎反馈环。

3.6 细胞死亡调控
线粒体ROS通过两种截然相反的方式影响炎症小体：适度mtROS促进NLRP3组装和IL-1β成熟；而过量mtROS反而抑制该过程。这种"双相效应"在结核感染中尤为明显——适度NO通过S-亚硝基化抑制NLRP3，防止组织损伤；但过量NO导致多核巨细胞形成，反而削弱细菌清除。

3.9 中性粒细胞胞外诱捕网
NETosis的启动需要NOX2衍生的ROS激活肽酰精氨酸脱亚胺酶4（PAD4），但持续NET释放却依赖mtROS。在系统性红斑狼疮患者中，氧化的线粒体DNA（ox-mtDNA）通过STING通路驱动I型干扰素产生，揭示自身免疫疾病的新机制。

4. 肺部炎症的氧化还原调控
在COVID-19和结核病中，抗氧化治疗呈现"双刃剑"效应。N-乙酰半胱氨酸（NAC）虽能减轻氧化损伤，但过度清除ROS会削弱抗菌防御。最新临床试验显示，靶向递送mito-TEMPO到肺泡巨噬细胞可选择性清除病理mtROS，而不影响NOX2的宿主防御功能。

5. 展望
基于氧化还原的精准治疗面临三大挑战：如何区分病原性氧化修饰与信号性修饰、克服物种差异（小鼠巨噬细胞依赖iNOS而人类较少）、开发亚细胞器特异性抗氧化剂。新兴的过硫化物供体和Trx模拟物为炎症性疾病治疗带来希望，但必须解决递送效率和时空特异性问题。