综述：抗疟药物发现的创新：新靶点与先导化合物

这篇综述系统探讨了抗疟药物研发的最新进展，聚焦于血红素解毒（heme detoxification）、食物泡功能（food vacuole）、线粒体（mitochondria）等创新靶点，分析了靶向电子传递链（ETC）、P型ATP酶（P-Type ATPases）等通路的先导化合物潜力，为应对疟原虫耐药性（Plasmodium resistance）和开发多阶段（blood/liver stage）作用药物提供了关键洞见。

　　

Abstract

疟疾防控正面临治疗手段匮乏与耐药虫株（drug-resistant strains）激增的双重挑战。当前抗疟药物主要靶向疟原虫血液阶段（blood stage），但对肝阶段（liver-stage）寄生虫清除效果有限，亟需针对疟原虫（Plasmodium）独特生物学途径的新机制药物。

创新靶点与通路

血红素解毒系统
疟原虫通过血红素聚合酶（Heme Polymerase）将毒性血红素转化为疟色素（hemozoin），该过程已成为青蒿素（Artemisinin）等药物的作用靶标。最新研究发现，靶向血红素转运蛋白（HRP1）的小分子可阻断这一通路。

线粒体与ETC
疟原虫线粒体电子传递链（ETC）中的细胞色素bc₁
复合物（Cytochrome bc₁
）是阿托伐醌（Atovaquone）的作用靶点，但耐药突变（Y268S/C）促使研究者开发新型醌类抑制剂（Quinone-based inhibitors）。

顶质体代谢
源自次级内共生的顶质体（Apicoplast）具有脂肪酸合成（FAS-II）等独特通路，抗生素如克林霉素（Clindamycin）通过抑制原核生物样核糖体（70S ribosome）发挥延迟杀灭效应。

临床开发进展

处于III期临床的候选药物M5717通过抑制疟原虫苯丙氨酰-tRNA合成酶（PheRS）展现广谱活性，而靶向蛋白激酶（PfPKG）的化合物可同时阻断裂殖体出芽（schizont rupture）和动合子形成（ookinete development）。

新兴策略

基于转运蛋白（PfCRT）的变构调控和蛋白互作网络（PPIN）的系统药理学方法，为多靶点药物设计开辟新途径。对疟原虫糖酵解（glycolysis）与磷酸戊糖途径（PPP）的深入研究，揭示了靶向能量代谢的联合治疗潜力。

未来展望

整合结构生物学（Cryo-EM）与人工智能（AI）的理性设计，将加速针对耐药虫株（Kelch13突变型）的新药开发。跨生命周期（cross-stage）靶点的发现，尤其是休眠体（hypnozoite）特异性清除剂的突破，将成为根治间日疟（P. vivax）的关键。