综述：治疗HBV感染的核苷类药物合成研究进展

这篇综述系统梳理了抗HBV（乙型肝炎病毒）核苷类药物的合成策略，重点分析了拉米夫定（3TC）、阿德福韦（ANPs）、恩替卡韦和替比夫定（L-dT）的合成路线优化，涵盖动态动力学拆分、不对称催化、酶促合成和连续流技术等创新方法，为大规模生产提供理论指导。

　　

1. 引言

HBV感染是全球重大公共卫生问题，全球约2.54亿慢性感染者，中国患者达9300万。现有疫苗虽能预防，但慢性感染仍需长期服用核苷（酸）类似物（NRTIs），包括拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦等。这些药物通过抑制病毒DNA聚合酶发挥作用，但存在耐药性（如拉米夫定耐药率高达70%）和合成工艺复杂等挑战。

2. 双脱氧硫代胞苷衍生物：拉米夫定

拉米夫定（(2R,5S)-3TC）的合成核心在于构建1,3-氧硫杂环戊烷骨架。早期采用Vorbrüggen反应需昂贵TMSI（三甲基硅烷碘化物），收率仅16%。改进方案包括：

• 动态动力学拆分：以三乙胺催化5-羟基氧硫杂环戊烷（1-8）异构化，收率提升至80%
• 锆催化：ZrCl₄
  介导N-糖基化，直接获得单一异构体（99.8% ee）
• 酶法合成：枯草杆菌蛋白酶（STS）催化级联反应，3步获得关键中间体（1-23）
• 连续流技术：集成微反应器实现L-薄荷基乙醛酸酯（1-7）到拉米夫定的全流程生产，收率提升至40%

3. 无环核苷膦酸盐：阿德福韦与替诺福韦

阿德福韦合成瓶颈在于MTB（叔丁氧镁）的使用。突破性方案包括：

• 碘化物路线：以2-5替代MTB，收率提升至70%
• 微波辅助水解：用盐酸替代TMSBr，收率达95%

替诺福韦及其前药TAF（替诺福韦艾拉酚胺）的合成关键在(R)-环氧丙烷碳酸酯（2-9）的制备：

• 钯催化：从(S)-缩水甘油醇出发，经氢化/环碳酸酯化两步（75%收率）
• 流动化学：甘油连续氧化制备(R)-1,2-丙二醇，整体收率20%
• 生物催化：短链醇脱氢酶（ADH）立体选择性还原酮基，ee值>99%

4. 2'-脱氧鸟苷碳环类似物：恩替卡韦

恩替卡韦的合成以环戊烯骨架构建为核心挑战：

• Sharpless环氧化：VO(acac)₂
  /t-BuOOH体系实现羟基定向环氧化（>98% ee）
• 钛介导环化：Cp₂
  TiCl₂
  催化自由基环化，构建关键环戊烯结构
• 钯催化硼化：1,6-烯炔硼化环化实现五元环高效构建
  最优路线从(S)-香芹酮出发，15步总收率9%，仅需4次柱层析纯化。

5. 2-脱氧-L-核糖核苷：替比夫定

替比夫定合成聚焦L-构型转化：

• D-木糖路线：经溴内酯（4-3）立体反转，7步收率11%
• D-葡萄糖路线：Barton脱氧/K₂
  CO₃
  反转构型，α/β选择性达2.6:1
• 金催化糖基化：二苯基膦氧化物远程参与实现β选择性（15:1）

6. 结论与展望

未来合成方向将聚焦：

1. 不对称催化：如钯/铑催化构建手性中心
2. 连续流技术：集成臭氧氧化等危险步骤
3. 酶催化：动态动力学拆分与多酶级联
   这些创新将推动抗HBV药物向高效、绿色、低成本方向发展，助力全球消除肝炎威胁。