精神分裂症患者心源性猝死（SCD）的基因组学关联研究：尸检与全外显子测序揭示新线索

针对精神分裂症患者心源性猝死（SCD）发生率显著高于普通人群的临床难题，澳大利亚皇家墨尔本医院与维多利亚法医学研究所联合开展回顾性研究，通过尸检与全外显子测序（WES）技术，发现致病性Desmoplakin（DES）变异及DPYD药物基因组变异，为SCD的遗传机制提供新证据，填补了该领域基因组学研究的空白。

　　

精神分裂症患者的平均寿命比普通人群短10至25年，其心源性猝死（SCD）发生率更是高出3至4倍。尽管多数SCD可归因于缺血性或结构性心脏病，但约9%-12%的病例经尸检仍无法明确死因，推测可能与恶性心律失常相关。抗精神病药物（如氯氮平）的致心律失常作用、共病抑郁治疗中SSRI药物对hERG通道的影响，以及Brugada综合征样心电图异常的高发生率，均提示遗传因素可能在其中扮演关键角色。这一领域长期缺乏系统性基因组学研究，成为临床管理的重大盲区。

为探索精神分裂症相关SCD的遗传基础，澳大利亚皇家墨尔本医院基因组医学部与维多利亚法医学研究所合作，回顾性分析了2016-2021年间36例符合条件（生前确诊精神分裂症、尸检未明确死因且留存DNA样本）的猝死病例。研究采用TRAGADY标准进行尸检，通过全外显子测序（WES）筛选致病性变异，并依据APHRS/心律专家共识进行遗传解读。

结果部分

1. 人群特征：36例中男性占72%（26例），83%为高加索人种。尸检发现27.8%（10例）心脏肥大，16.7%（6例）心肌肥厚，11.1%（4例）轻度心肌纤维化，肥胖（BMI>40）占16.7%。86%患者使用至少一种抗精神病药，多药联用比例达27.8%。
2. 遗传分析：13例亲属同意参与研究，12例完成WES。检出2个临床可操作变异：致病变异DES（与心律失常性心肌病相关）和DPYD（影响抗精神病药物代谢的 pharmacogenomic 变异）。值得注意的是，已知精神分裂症或心律失常相关基因（如Neuregulin 1）未在队列中检出。

结论与意义
本研究首次通过系统尸检结合WES揭示：精神分裂症SCD病例中，传统遗传标记（如Neuregulin 1）贡献有限，但特定致病变异（如DES）可能被现行临床遗传服务漏诊。尽管未发现明确的“精神分裂症-SCD”共有遗传通路，但DPYD变异提示药物基因组学因素或加剧风险。研究强调了对猝死患者家属进行心脏遗传学转诊的必要性，并为未来探索抗精神病药物与遗传背景交互作用提供了框架。发表于《Heart, Lung and Circulation》的这项工作，为理解这一复杂临床问题奠定了分子病理学基础。