综述：急性胰腺炎早期治疗的新药靶点：聚焦钙信号通路

（编辑推荐）本综述系统阐述了急性胰腺炎（AP）的分子发病机制，重点解析了钙离子（Ca2+ ）超载作为核心触发因素通过线粒体功能障碍、内质网（ER）应激和自噬流受损等通路驱动疾病进展的机制，并评述了靶向ORAI通道（如新药zegocractin/Auxora）等治疗策略的临床转化前景。

　　

Abstract

急性胰腺炎（AP）是以胰腺内消化酶提前激活为特征的常见危重疾病。尽管临床前研究丰富，但至今缺乏针对疾病修饰的获批药物。近年研究揭示了细胞内Ca²⁺
超载作为AP起始事件的关键作用：通过IP₃
受体（IP₃
R）和兰尼碱受体（RyR）介导的Ca²⁺
释放引发线粒体损伤、ER应激和自噬障碍，最终导致腺泡细胞坏死。其中，ORAI1介导的钙释放激活钙通道（CRAC）成为最具前景的靶点，抑制剂zegocractin（Auxora）已在II期临床试验中显著降低器官衰竭风险。

Introduction

AP全球年发病率达50-100/10万，20%患者会进展为伴有器官衰竭的重症AP。传统治疗以支持为主，亟需针对发病机制的靶向药物。理想靶点应满足：位于疾病起始环节、调控限速步骤、具有组织特异性。研究显示，胰腺腺泡细胞（PACs）内Ca²⁺
稳态失衡是AP的核心环节，与缺血再灌注损伤共享分子机制。

钙超载的分子机制

胰腺毒素（如胆汁酸、乙醇代谢物）通过IP₃
R/RyR触发ER钙库耗竭，激活STIM1-ORAI1介导的钙库操纵性钙内流（SOCE），导致持续[Ca²⁺
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升高。基因敲除实验证实：

• IP₃
  R2/3双敲除小鼠的胰蛋白酶原激活减少80%
• RyR抑制剂丹曲林可减轻AP模型严重程度
• ORAI1抑制剂GSK-7975A和CM4620能阻断Ca²⁺
  内流并减少坏死

值得注意的是，ORAI1缺陷虽导致免疫缺陷，但PACs中ORAI1存在顶端/基底侧双定位，为靶向治疗提供空间特异性。最新IIb期试验显示，Auxora（2.0 mg/kg）使AP患者呼吸衰竭发生率降低62%，住院时间缩短3.5天。

线粒体与细胞死亡调控

Ca²⁺
超载诱导线粒体通透性转换孔（MPTP）开放，导致：

1. 膜电位（ΔΨ_m
   ）耗竭
2. ATP合成减少至正常值的35%
3. 细胞色素c释放

亲环蛋白D（Cyp D）敲除小鼠表现出：

• 坏死减少40%
• L-精氨酸诱导的AP严重度降低
  TSPO配体TRO40303通过稳定线粒体膜，在AP模型中显示保护效应。

自噬与ER应激的复杂作用

AP中自噬流受损导致：

• 胰蛋白酶原在自噬溶酶体内异常激活
• 空泡形成增加3倍
• 血清p62水平与疾病严重度正相关

调控策略包括：

• 海藻糖增强自噬可减少50%胰蛋白酶激活
• 自噬抑制剂Spautin-1通过阻断VMP1减轻AP

ER应激通过PERK/eIF2α/ATF4、IRE1α/XBP1和ATF6三条通路调控细胞命运。化学伴侣4-PBA虽减轻ER应激，但可能促使凋亡向坏死转化。

结论

靶向Ca²⁺
信号通路（尤其是ORAI1）可同时干预AP的多个核心环节。Auxora的临床突破验证了"钙超载-炎症放大"轴作为治疗靶标的可行性，为AP精准治疗开辟新途径。未来需探索靶向组合策略以优化疗效。