新一代高选择性雌激素受体β激动剂：缓解更年期症状的安全替代疗法

针对传统雌激素疗法致癌风险高、患者接受度低的问题，威斯康星大学团队开展雌激素受体β（ERβ）高选择性激动剂研究。通过开发750倍ERβ选择性的化合物EGX358，在卵巢切除小鼠和阿尔茨海默病模型中证实其可增强空间/物体记忆，减轻药物诱导的潮热，且不引发焦虑或子宫增生。这项发表于《Hormones and Behavior》的研究为开发兼具疗效与安全性的更年期疗法提供了新思路。

　　

随着女性预期寿命延长，全球约4.66亿45-54岁女性正经历更年期，其中超过半数遭受记忆衰退和潮热等症状困扰。传统雌激素疗法虽有效，但2002年妇女健康倡议（WHI）研究揭示其增加乳腺癌、中风等风险后，使用率骤降75%。更棘手的是，现有选择性雌激素受体调节剂（SERM）如他莫昔芬并非真正受体选择性药物，而新型神经激肽3受体（NK3R）拮抗剂虽可缓解潮热，却存在肝毒性风险且对认知影响未知。

为开发更安全的替代方案，威斯康星大学团队将目光投向雌激素受体β（ERβ）。与促癌的ERα相反，ERβ具有抑癌、神经保护等多重益处。研究团队通过结构优化，开发出750倍ERβ选择性的非甾体化合物EGX358，其独特环己烷-苯酚结构（A-C环）规避了传统雌激素的B/D环相关风险。

研究采用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）验证化合物选择性，通过卵巢切除（OVX）小鼠和EFAD阿尔茨海默病模型评估疗效。行为学测试包括物体识别（OR）、物体位置（OP）记忆任务，以及NK3R激动剂senktide诱导的潮热模型。长期给药实验持续63天，监测子宫重量等安全性指标。

在记忆增强方面，研究取得三项关键发现：（1）急性实验中，海马内注射10 pg EGX358即可增强记忆巩固，效果与阳性对照DPN相当；（2）长期口服0.5 mg/kg剂量在野生型和E3FAD转基因鼠中持续改善物体识别记忆；（3）值得注意的是，携带APOE4风险基因的E4FAD小鼠对治疗无反应，提示基因型影响疗效。

在潮热调控方面，研究揭示：（1）EGX358使senktide诱导的尾温升幅降低25%，与E2效果相当；（2）机制上证实ERβ通过调控下丘脑KNDy神经元（表达kisspeptin/神经激肽B/强啡肽）活性，抑制其投射至视前区（POA）的促散热通路；（3）但E3/4FAD小鼠中潮热改善消失，显示APOE4可能干扰ERβ的体温调节功能。

安全性数据颇具亮点：EGX358（1）不激活MCF-7乳腺癌细胞增殖；（2）长期给药未引发焦虑/抑郁行为；（3）子宫增重程度在生理范围内；（4）对CYP450酶系影响微弱，预示良好药物相互作用特性。

该研究首次证实超高选择性ERβ激动剂可同时靶向更年期两大核心症状，且规避传统雌激素的致癌风险。特别重要的是，研究者创建的EFAD小鼠模型揭示了APOE基因型对疗效的调控作用，这为未来个性化治疗提供分子依据。尽管E4携带者响应较差，但EGX358对非E4人群的显著效果，仍使其成为替代NK3R拮抗剂的有力候选。随着Estrigenix公司推进临床转化，这类"非母亲时代的激素疗法"有望重塑更年期治疗格局。