Caspase-8介导的NLRP3炎症小体激活通过调控肺泡上皮细胞焦亡与凋亡交叉对话加剧支气管肺发育不良

本研究聚焦支气管肺发育不良（BPD）中肺泡上皮细胞程序性死亡（PCD）的调控机制，揭示了Caspase-8通过激活NLRP3炎症小体促进细胞焦亡（pyroptosis）与凋亡（apoptosis）的交叉对话，加剧肺损伤的关键作用。研究人员通过构建高氧暴露的体内外BPD模型，采用Caspase-8抑制剂（Casp8i）干预，发现其可显著抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD通路，减少CD11b+ 巨噬细胞浸润及IL-1β/IL-18释放，同时改善肺泡发育和肺血管重塑。该研究为BPD治疗提供了靶向Caspase-8的新策略，发表于《International Immunopharmacology》。

　　

支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia, BPD）是早产儿最常见的慢性肺部疾病，其特征性病理改变包括肺泡简化（alveolar simplification）和肺血管发育异常。随着围产医学技术进步，极低出生体重儿存活率提升的同时，BPD发病率却居高不下。目前认为，高氧暴露、感染等因素引发的炎症反应和氧化应激是BPD的核心发病机制，其中肺泡上皮细胞的异常死亡模式——包括凋亡（apoptosis）和近年来备受关注的焦亡（pyroptosis）——在肺发育阻滞中扮演关键角色。然而，这两种死亡形式如何交互作用并加剧肺损伤，仍是未解之谜。

针对这一科学问题，广东省第二人民医院的研究团队在《International Immunopharmacology》发表重要研究成果。他们发现Caspase-8（半胱氨酸蛋白酶-8）作为"分子开关"，通过激活NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome）驱动肺泡上皮细胞的焦亡-凋亡交叉对话，从而加剧BPD进展。这一发现不仅揭示了BPD的新机制，更为临床治疗提供了精准干预靶点。

研究团队采用多维度技术体系：①建立高氧暴露（95% O₂
）的新生小鼠BPD模型和BEAS-2B人肺上皮细胞模型；②通过Caspase-8抑制剂（Casp8i）、Caspase-1抑制剂（VX-765）及联合用药进行药理干预；③采用流式细胞术检测细胞死亡模式，Western blot分析NLRP3/caspase-1/GSDMD通路蛋白表达；④免疫组化评估肺泡发育（径向肺泡计数）和血管重塑（α-SMA表达）；⑤ELISA检测炎症因子IL-1β/IL-18水平。

结果部分呈现以下重要发现：

1. Caspase-8活性升高驱动BPD进展
   高氧暴露显著提升BPD小鼠肺组织中Caspase-8表达和酶活性，其水平与肺损伤程度正相关。

2. 抑制Caspase-8减轻NLRP3炎症小体激活
   Casp8i处理使NLRP3、ASC（凋亡相关斑点样蛋白）表达降低，同时抑制焦亡执行蛋白GSDMD的剪切活化，效果优于单独使用caspase-1抑制剂。

3. 双重死亡模式调控改善肺结构
   联合抑制caspase-8/caspase-1可协同减少肺泡上皮细胞凋亡率（下降62%）和焦亡率（下降78%），使肺泡数量恢复至正常组85%。

4. 免疫微环境与血管重塑改善
   治疗组CD11b⁺
   巨噬细胞浸润减少54%，IL-1β水平下降72%，同时α-SMA⁺
   肌成纤维细胞活化受抑，提示肺血管异常重塑得到缓解。

结论与讨论
该研究首次阐明Caspase-8在BPD中通过双重机制发挥作用：既作为传统凋亡启动因子，又通过激活NLRP3炎症小体促进焦亡。这种"双刃剑"特性使其成为干预PCD网络的理想靶点。值得注意的是，联合靶向caspase-8/caspase-1展现出协同效应，这为开发组合疗法提供了实验依据。

从转化医学角度看，该研究有三重意义：①为BPD的分子分型提供新标志物（Caspase-8活性）；②突破现有抗炎治疗局限，提出"死亡模式调控"新策略；③揭示免疫细胞（巨噬细胞）-上皮细胞-血管内皮细胞的恶性循环网络。未来研究可进一步探索Caspase-8在肺干细胞稳态维持中的作用，以及其抑制剂在灵长类模型中的疗效。

研究团队特别指出，所有实验均遵循动物伦理规范（批号2022-DW-KZ-058-01），数据真实可靠。这项工作得到广东省自然科学基金（2022A1515012548）等多项资助，体现了基础研究与临床需求紧密结合的转化医学思路。