靶向Notch1的 berbamine（BBM）通过调控巨噬细胞炎症反应缓解脓毒症

针对脓毒症治疗中炎症调控的难题，上海大学健康医学院团队探索了天然化合物berbamine（BBM）的作用机制。研究发现，BBM通过泛素-蛋白酶体途径加速Notch1降解，显著抑制巨噬细胞促炎因子（TNF-α/IL-6/IL-1β）释放，并在LPS和CLP模型中提高生存率。该研究为脓毒症的免疫治疗提供了新靶点。

　　

脓毒症是全球范围内致死率最高的危重症之一，其核心病理特征是由感染引发的"细胞因子风暴"——免疫系统过度释放TNF-α、IL-6等促炎因子导致多器官衰竭。尽管现代医学在抗感染治疗方面取得进展，但针对免疫失衡的特异性药物仍属空白。更棘手的是，作为免疫调控枢纽的巨噬细胞在脓毒症中呈现"先亢进后衰竭"的双相异常，而调控这一现象的关键靶点尚未明确。与此同时，植物来源的天然化合物因其多靶点特性逐渐成为研究热点，其中从小檗科植物提取的双苄基异喹啉生物碱berbamine（BBM）虽在白血病治疗中表现突出，但其对脓毒症的免疫调节机制仍是未解之谜。

上海大学健康医学院的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究中，通过LPS诱导的内毒素血症和CLP（盲肠结扎穿孔）两种经典脓毒症小鼠模型，结合骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）体外实验，首次揭示BBM通过靶向Notch1受体发挥治疗作用。研究采用网络药理学预测结合细胞热转变分析（CETSA）验证靶点，并利用髓系特异性Notch1敲除（Notch1^MKO
）小鼠阐明机制。

【BBM改善脓毒症模型生存率】
在预处理7天的方案中，30 mg/kg高剂量BBM使LPS模型小鼠生存率提升2.3倍，CLP模型肺组织炎症浸润减少62%。病理分析显示BBM显著降低肺泡壁增厚和中性粒细胞聚集，提示其具有器官保护效应。

【巨噬细胞调控机制解析】
体外实验证实BBM不干扰BMDMs分化，但能抑制LPS诱导的TNF-α分泌达74%。关键发现是CETSA显示BBM与Notch1蛋白存在直接结合，且通过泛素化途径使其半衰期缩短至对照组的1/3。在Notch1^MKO
小鼠中，BBM的附加抗炎作用消失，证实Notch1是其核心作用靶点。

【Notch1信号通路干预】
机制研究表明，BBM促进Notch1受体经K48连接的多泛素化降解，导致其胞内结构域（NICD）核转位减少，进而下调Hes1等下游基因。这一过程选择性抑制M1型巨噬细胞过度活化，但不影响其吞噬功能，实现了抗炎与免疫稳态的平衡。

该研究不仅首次建立BBM-Notch1-巨噬细胞轴在脓毒症中的调控网络，更创新性地发现天然化合物可通过蛋白质稳定性调控发挥免疫调节作用。相较于传统γ-分泌酶抑制剂，BBM的靶向降解策略避免了Notch通路全面抑制的副作用。作者Yanjun Zheng等提出的"炎症刹车"机制，为开发脓毒症分期治疗药物提供了新思路——在早期风暴阶段特异性抑制Notch1，而在后期免疫麻痹阶段则可考虑Notch1激动剂，这种时相特异性干预策略具有重要临床转化价值。研究涉及的CETSA靶点验证方法也为天然药物机制研究提供了技术范本。