S100a8抑制剂Paquinimod通过阻断中性粒细胞-S100a8-Tlr4-巨噬细胞信号轴缓解煤尘诱导的肺纤维化

本研究针对煤尘暴露导致的肺纤维化治疗难题，通过单细胞测序技术发现高表达S100a8的中性粒细胞亚群在疾病进程中起关键作用。研究人员采用S100a8抑制剂Paquinimod进行干预，证实其可通过阻断中性粒细胞-S100a8-Tlr4-巨噬细胞信号轴，抑制Tlr4/p38MAPK/NF-κB通路，降低TNF-α、TGF-β1等促纤维化因子表达，显著改善肺功能。该研究为煤工尘肺的靶向治疗提供了新策略。

　　

煤工尘肺(CWP)作为全球煤矿工人最严重的职业健康威胁，其发病机制复杂且缺乏有效治疗手段。长期吸入煤尘颗粒会导致肺部不可逆的纤维化病变，现有糖皮质激素等治疗方案仅能缓解症状，且伴随严重副作用。更关键的是，传统研究往往忽视细胞间通讯在疾病发展中的作用，这使得靶向治疗进展缓慢。安徽理工大学等机构的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，通过创新性地结合单细胞测序技术和药理学干预，揭示了S100a8蛋白在煤尘诱导肺纤维化中的核心作用，并验证了靶向抑制剂Paquinimod的治疗潜力。

研究采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析煤尘暴露小鼠肺组织细胞图谱，结合体内外实验验证机制。关键技术包括：建立C57BL/6小鼠煤尘暴露模型；通过omicverse工具包分析35,524个肺细胞的单细胞转录组；采用免疫荧光(IF)和Western blot检测信号通路蛋白；使用Paquinimod进行药理学干预和重组S100a8(rhS100a8)中和实验。

【The number of S100a8_hi neutrophils subpopulation was increased in the coal group】
单细胞测序发现煤尘暴露组肺部出现高表达S100a8的中性粒细胞亚群(S100a8_hi)，该亚群通过分泌S100a8蛋白增强中性粒细胞-巨噬细胞通讯。免疫荧光证实该亚群在纤维化肺组织中显著聚集。

【Discussion】
机制研究表明，S100a8通过结合巨噬细胞表面Toll样受体4(Tlr4)，激活p38MAPK/NF-κB信号轴，促进TNF-α等炎症因子和TGF-β1的转录，进而上调α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤连蛋白等纤维化标志物。Paquinimod通过特异性抑制S100a8，阻断该信号轴，使p38MAPK和NF-κB p65磷酸化水平降低，显著改善纤维化。

【Conclusion】
该研究首次阐明中性粒细胞-S100a8-Tlr4-巨噬细胞通讯轴在煤尘肺纤维化中的核心作用。Paquinimod作为临床阶段药物，其抗纤维化效果的证实为尘肺治疗提供了转化医学新思路。研究不仅为职业性肺病提供了精准治疗靶点，其发现的细胞间通讯机制也为其他环境暴露相关纤维化疾病研究提供了范式。

讨论部分特别指出，与传统抗炎治疗相比，靶向S100a8的策略能同时干预炎症和纤维化进程，且Paquinimod已在心脏和肝纤维化中显示安全性，这大大提高了其临床转化可行性。研究还提示，单细胞技术驱动的细胞互作网络解析将成为复杂疾病机制研究的新范式。