2000-2023年mcr阳性肺炎克雷伯菌的遗传框架与进化动态：全球传播及耐药-毒力协同进化研究

为解决碳青霉烯类抗生素耐药(CRKP)和黏菌素耐药(mcr基因)肺炎克雷伯菌的全球传播难题，研究人员对463株mcr阳性菌株进行基因组流行病学研究，发现mcr-9(36.1%)/mcr-1(33.7%)/mcr-8(29.2%)为主要变异体，43.4%菌株共携带blaNDM /blaKPC 等碳青霉烯酶基因，15.3%携带iucA/iroB等高毒力基因。研究首次揭示mcr-9早于mcr-1(1988)和mcr-8(1993)于1978年出现，并发现中国、泰国等地形成高风险克隆谱系，为耐药菌防控提供理论依据。

　　

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，其中肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)作为医院和社区获得性感染的主要病原体，不仅能引发肺炎、败血症和脑膜炎，更是新生儿败血症的三大致病元凶之一。随着碳青霉烯类抗生素的广泛使用，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)的出现让临床治疗陷入困境，而作为"最后防线"的黏菌素(多黏菌素E)也因mcr基因的传播逐渐失效。这种携带移动性黏菌素耐药基因(mcr)的超级细菌，正在动物-人类-环境界面形成复杂的传播网络，但学界对其种群结构和进化历史仍缺乏系统性认知。

为破解这一难题，国内某研究机构的研究人员对2000-2023年间全球463株mcr阳性肺炎克雷伯菌展开基因组流行病学研究。通过全基因组测序、分子钟模型和贝叶斯分析等技术，首次绘制出mcr阳性菌株的全球传播图谱，相关成果发表于《International Journal of Antimicrobial Agents》。研究团队从NCBI病原体数据库获取基因组数据，运用Prokka进行基因注释，MLST分型确定序列型，Kaptive分析荚膜抗原，Resfinder和VFDB分别检测耐药基因(ARGs)和毒力基因(VGs)。通过Snippy检测核心基因组SNP，IQ-Tree构建系统发育树，BEAST2进行进化时间估算，并结合Skygrowth模型分析种群动态。

3.1 全球mcr阳性肺炎克雷伯菌基因组概况
研究显示这些菌株主要分布于亚洲(58.6%)，中国占比最高(33.7%)。mcr-9(36.1%)、mcr-1(33.7%)和mcr-8(29.2%)是主要变异体，呈现明显地域特征：mcr-9主导欧美地区，而mcr-1/mcr-8在亚非拉更常见。值得注意的是，43.4%菌株同时携带碳青霉烯酶基因(bla_NDM
/bla_KPC
/bla_IMP
等)，15.3%含有高毒力基因(iucA/iroB)，3.2%的菌株兼具两类危险基因。

3.2 基因组特征分析
菌株分属146个序列型(ST)，ST11(7.8%)、ST15(6.7%)和ST147(5.0%)最为常见。耐药基因sul1(595次)、bla_TEM-1
(411次)检出率最高，88.6%菌株携带IncFIB型质粒，98.7%为融合质粒——这种多复制子结构极大加速了耐药基因传播。毒力因子分析发现，entA/ecpABCDER等基础毒力基因普遍存在，而介导铁载体合成的iucA(15.3%)和yersiniabactin(16.9%)等关键毒力因子在部分菌株中出现。

3.3 相关性网络揭示传播机制
mcr-1与ISApl1
/iucABC显著相关(R>0.3)，mcr-8与oqxAB/IncFIA共现，mcr-9则与IncHI2质粒/ISEsa
紧密关联。这种特异性关联模式暗示不同mcr变异体可能通过独特移动元件传播，如mcr-9通过IncHI2质粒在欧美扩散，而mcr-1借助ISApl1
在亚洲流行。

3.4 系统发育分析揭示克隆传播
基于SNP的进化树将菌株分为6个集群，其中集群1-2占70.2%。多株共携mcr和bla_NDM
的菌株虽分离自不同国家(如秘鲁与泰国菌株仅差20个SNP)，却显示高度基因组相似性，证实克隆传播的存在。CG258、CG15等国际流行克隆在特定集群中富集，形成地域性优势谱系。

3.5 mcr-1/8/9的进化轨迹
贝叶斯分析显示：mcr-9最早于1978年出现在塞尔维亚，经澳大利亚(1984)扩散至全球；mcr-1起源于1988年的巴西，后在中国形成携带bla_NDM
的独立谱系；mcr-8则于1993年发源于泰国，在亚洲形成含iucA的高毒力分支。种群动态显示三者均在2010-2016年达到峰值，近年因各国禁抗政策呈下降趋势。

这项研究首次系统描绘了mcr阳性肺炎克雷伯菌的全球传播网络，揭示出三个关键科学发现：其一，mcr-9的起源比既往认知早10年，且与mcr-1/8呈现明显地域分化；其二，中国、泰国等地已进化出同时携带bla_NDM
和iucA的高风险克隆，这类"耐药-毒力"兼备的超级细菌极具公共卫生风险；其三，98.7%菌株携带融合质粒，这种"基因快递"使耐药基因可跨菌种传播。研究为理解细菌耐药进化提供了范式，其建立的基因组溯源方法可应用于其他耐药菌监测。鉴于15.3%菌株携带高毒力基因，作者建议将iucA检测纳入mcr阳性菌株的常规筛查，这对遏制临床重症感染具有重要指导价值。