熔融挤出PLGA玻璃体内植入剂消除药物释放滞后与突释相的技术突破及其在真菌性眼内炎治疗中的应用

针对PLGA基药物递送系统中常见的滞后相(lag phase)和突释相(burst phase)问题，研究人员通过熔融挤出技术开发了含伏立康唑(VCZ)的玻璃体内植入剂。通过引入PEG/PVP构建互连多孔网络，实现伪零级/一级释放动力学，并利用Flory-Huggins模型优化相分离状态。该研究为真菌性眼内炎(FE)提供了长效治疗方案，显著改善传统注射剂的药代动力学缺陷。

　　

在真菌性眼内炎(Fungal Endophthalmitis, FE)治疗领域，传统伏立康唑(Voriconazole, VCZ)玻璃体内注射面临严峻挑战。全球每年约200万例真菌性角膜炎和侵袭性念珠菌病患者中，30-80%会因FE导致视力丧失。现行治疗方案需每48-72小时重复注射，有病例甚至需9次注射，这主要源于VCZ在玻璃体中半衰期短、治疗窗窄的特性。虽然PLGA基长效递送系统在眼科已有9个获批产品，但现有技术普遍存在滞后相（初始释放延迟）和突释相（短期内过量释放）的双重困境，这种多相释放特征可能造成亚治疗浓度或毒性风险。

为解决这一难题，研究人员开发了基于熔融挤出技术的VCZ/PLGA玻璃体内植入剂。研究首先发现单纯VCZ/PLGA（Resomer? RG 502H）植入剂呈现典型三相释放曲线，其滞后相长达7天，突释量超过40%。通过引入亲水性聚合物辅料，研究团队成功重构了释放机制：PEG的加入形成药物溶解扩散通道，实现一级释放动力学；PVP则通过构建粘性凝胶屏障，达成伪零级释放。关键突破在于利用Flory-Huggins模型绘制VCZ/PLGA溶解度-温度相图，确保挤出过程中药物以晶体形式分散而非溶解于熔融PLGA中。这种相分离策略使药物通过互连多孔网络释放，而非依赖PLGA的自催化降解。

研究采用Haake MiniLab同向双螺杆挤出系统制备植入剂，通过差示扫描量热法(DSC)测定药物/聚合物相行为。体外释放实验表明，含20%PEG的配方在28天内呈现稳定一级释放（R²

0.98），而含15%PVP的配方实现零级释放（释放速率0.5 mg/天）。加速稳定性测试显示，优化配方在40°C/75%RH条件下6个月无晶型转变。

研究结论部分强调，该技术首次将Flory-Huggins理论应用于PLGA植入剂工艺设计，突破性地解决了高载药量（40-60%）条件下的释放控制难题。相比已上市的OZURDEX?等产品，新配方将突释量降低至<10%，滞后期缩短至24小时以内。特别值得注意的是，PVP凝胶系统的零级释放特性可维持VCZ玻璃体浓度在0.5-2 μg/mL的治疗窗内达4周，较传统注射方案减少90%给药次数。

讨论部分深入分析了互连多孔网络的形成机制，指出当水溶性辅料含量超过"实际渗滤阈值"时，会形成贯穿整个植入剂的扩散通道。这一发现不仅适用于眼科给药，对皮下植入剂等长效制剂开发也具有普适意义。研究同时警示，挤出温度必须严格控制低于药物/PLGA混溶温度，否则会导致储存期药物重结晶风险。该工作为《International Journal of Pharmaceutics》收录的创新研究，其技术路线可延伸至其他难溶性药物的PLGA递送系统设计。