女性心绞痛伴非阻塞性冠状动脉疾病中前C型利钠肽（proCNP）的心血管风险预测价值及分子关联研究

推荐：针对女性心绞痛伴非阻塞性冠状动脉疾病（ANOCA）患者预后评估的临床难题，研究人员通过前瞻性队列研究探讨血浆前C型利钠肽（proCNP）的预测价值。结果显示，高proCNP水平（≥53.4 pmol/L）与高血压、糖尿病及绝经状态显著相关，并通过偏最小二乘回归（PLS）分析发现其与动脉粥样硬化标志物正相关、与促炎因子负相关。该研究揭示了proCNP作为独立于炎症和BNP/NT-proBNP的新型生物标志物，对女性ANOCA患者全因死亡风险具有预测意义，为性别特异性心血管风险评估提供了新视角。

　　

论文解读

背景与问题
心绞痛伴非阻塞性冠状动脉疾病（ANOCA）在女性中高发，尽管无显著冠脉狭窄，但其心血管事件风险仍显著升高。既往研究多关注冠状动脉微血管功能障碍（CMD）和炎症通路，但病理机制尚未完全阐明。C型利钠肽（CNP）作为心血管稳态调节因子，具有微循环扩张和抗炎作用，但其在ANOCA中的临床意义尚不明确。尤其值得注意的是，此前研究发现proCNP在女性ST段抬高型心肌梗死患者中具有性别特异性预后价值，这提示其在女性心血管疾病中可能存在独特作用。

研究设计与方法
丹麦研究团队基于iPOWER前瞻性队列，纳入1,508名ANOCA女性患者，测定血浆proCNP浓度，并通过偏最小二乘回归（PLS）分析其与185种心血管标志物的关联。研究采用Youden指数确定proCNP高风险截断值（53.4 pmol/L），并通过Cox比例风险模型评估预后价值。队列随访中位时间9.1年，主要终点为全因死亡和复合心血管事件（心梗、心衰、卒中）。

关键技术

1. 队列构建：纳入标准为经冠脉造影排除阻塞性病变（狭窄>50%）的女性ANOCA患者，排除严重合并症；
2. 生物标志物检测：采用放射性免疫分析法测定proCNP，Olink蛋白组学技术分析185种心血管标志物；
3. 统计方法：结合Boruta算法筛选变量后，通过PLS回归分析分子关联模式，Cox模型评估风险比（HR）。

研究结果

1. 高proCNP的临床特征
223名（14.8%）患者proCNP≥53.4 pmol/L，该组高血压（63.6% vs 52.8%）、糖尿病（26.7% vs 9.3%）和绝经状态（93.6% vs 82.5%）比例显著更高（均P<0.01），但年龄、炎症标志物（Hs-CRP）及NT-proBNP无差异。

2. 分子关联模式
PLS分析鉴定出38个显著关联标志物：

• 正相关：生长激素（GH）、脂蛋白脂酶（LPL）、基质金属蛋白酶（MMP-3/7）、血栓调节蛋白（TM）等动脉粥样硬化相关蛋白；
• 负相关：白介素-6（IL-6）、细胞内黏附分子2（ICAM2）等促炎因子，提示proCNP可能参与抗炎通路。

3. 预后价值
高proCNP组全因死亡风险增加（HR_crude
=1.73，P=0.02），但心血管事件风险无差异（HR=1.08，P=0.71）。调整年龄和肌酐后，死亡风险仍呈边际显著（HR_adjusted
=1.57，P=0.06）。

结论与意义
该研究首次系统揭示了proCNP在女性ANOCA中的双重角色：既是动脉粥样硬化相关风险的标志物，又可能通过抑制炎症反应发挥保护作用。其预测全因死亡而非心血管事件的特性，提示其反映的可能是非传统心血管风险路径（如代谢异常或微血管老化）。研究为女性ANOCA的精准分型提供了新思路，未来需进一步探索CNP通路干预的潜在价值。

局限性
仅纳入女性人群，且蛋白组学数据为相对定量。部分分子功能重叠可能影响PLS结果的生物学解释。