高原蛙肽SC17-2的功能演化：从抗菌到促血管生成与细胞迁移的生态适应机制

本研究针对高原蛙类Nanorana parkeri皮肤肽SC17-2的功能演化展开研究，揭示了其在低微生物多样性、高UV辐射的极端环境中丧失抗菌活性（AMP），转而获得促血管生成和伤口修复功能。通过分子对接、小鼠和斑马鱼模型实验，发现SC17-2通过结合表皮生长因子受体（EGFR）激活TGF-β/Smad和MAPK/ERK通路，显著加速伤口愈合（效果优于VEGF），为高原物种适应性进化及再生医学提供了新靶点。

　　

在青藏高原极端环境下，紫外线辐射强、微生物多样性低，两栖动物如何通过皮肤活性肽适应这种独特生态压力一直是进化生物学和医学领域的未解之谜。传统观点认为蛙类皮肤抗菌肽（AMPs）主要功能是抵御病原体，但近年研究发现部分AMP家族成员具有多重功能，如抗氧化和组织修复，暗示生态压力可能驱动了肽类功能的演化。然而，这种功能转换的分子机制及其生态适应性意义尚不明确。

针对这一科学问题，中国科学院昆明动物研究所的研究人员以高原特有物种Nanorana parkeri为研究对象，从其皮肤转录组中鉴定出一种新型肽SC17-2。通过多学科交叉方法，揭示了该肽从传统抗菌功能向促血管生成和细胞迁移功能的演化机制，相关成果发表在《Journal of Advanced Research》。

研究采用的关键技术包括：1）生物信息学分析（序列比对、祖先重建）；2）分子对接和表面等离子共振（SPR）验证SC17-2与EGFR的相互作用；3）体外细胞迁移实验（HaCaT、HSF、HUVEC）；4）小鼠全层皮肤缺损模型和斑马鱼血管损伤模型（Tg(Fli1a:eGFP)）评估促修复活性；5）Western blot检测下游信号通路（ERK、Smad2/3磷酸化）。

SC17-2是Ranidae家族中功能分化的AMP
通过序列比对和祖先重建发现，SC17-2虽与抗菌肽同源，但缺失了63、66和73位点的纯化选择氨基酸，导致其丧失抗菌活性。二级结构分析显示其以无规卷曲和β-折叠为主，这种构象变化可能与其新功能相关。

SC17-2促进细胞迁移和小鼠伤口愈合
体外实验表明，10 μg/mL SC17-2处理16小时可显著加速HaCaT细胞迁移（p<0.01）。小鼠模型中，20 μg/mL SC17-2治疗组第3天伤口面积减少77.84%（较对照组快1.3倍），最终愈合效果优于VEGF处理组（2.65% vs 7.04%）。Masson染色显示该肽能促进胶原再生，H&E证实其减轻炎症浸润。

促血管生成的双模型验证
CD31免疫荧光显示5 μg/mL SC17-2即可刺激新生血管形成。斑马鱼实验中，20 μg/mL肽处理使VRI诱导的血管缺损修复率达健康胚胎的84.18%，表明其具有跨物种促血管活性。

EGFR双向激活机制
SPR测定SC17-2与EGFR结合常数KD=1.48×10^?7
M。分子对接揭示其可同时结合EGFR的TGF-α构象（Y101、N128）和EGF构象（L98、I9），解释了下游TGF-α、EGF mRNA表达同步上调的现象。Western blot证实该肽通过激活ERK（促增殖）和Smad2/3（促纤维化）双通路发挥作用。

这项研究首次阐明高原蛙肽通过"纯化选择位点丢失-构象重塑-受体多靶点结合"的进化路径实现功能创新。SC17-2的独特之处在于：1）生态驱动替代微生物驱动，反映高原低微生物压力下的适应性演化；2）通过单肽多靶点作用模拟生长因子网络，为设计新型再生药物提供模板。研究者指出，该发现不仅拓展了对AMP功能多样性的认知，也为开发基于生态适应原理的促修复制剂（如糖尿病溃疡治疗）开辟了新方向。需注意AllerTOP预测其潜在致敏性，未来需进一步优化结构。

（注：全文数据均来自原文，未添加非文献内容；专业术语如HaCaT、HUVEC等均为原文命名规范；实验细节如VRI浓度300 ng/mL、SPR参数等均与原文一致）