α1A -肾上腺素受体拮抗剂识别与调控的分子机制：基于冷冻电镜的结构解析与药物设计新策略

为解决α1A -AR（α1A -肾上腺素受体）拮抗剂在治疗良性前列腺增生（BPH）中的副作用问题，中国科学技术大学团队通过冷冻电镜技术解析了α1A AR与拮抗剂多沙唑嗪（doxazosin）和西洛多辛（silodosin）的复合物结构，发现M2926.55 和V1855.39 是决定西洛多辛亚型选择性的关键残基。该研究为开发高选择性α1A AR靶向药物提供了结构基础，发表于《Journal of Biological Chemistry》。

　　

研究背景与意义
良性前列腺增生（BPH）是中老年男性常见的泌尿系统疾病，α₁
-肾上腺素受体（α₁
AR）拮抗剂通过松弛前列腺平滑肌缓解症状，但现有药物如坦索罗辛（tamsulosin）因对血管α_1B
AR的交叉作用易引发低血压等副作用。尽管新一代高选择性α_1A
AR拮抗剂西洛多辛（silodosin）疗效更优，其分子识别机制尚不明确，限制进一步优化。

研究方法
中国科学技术大学团队采用冷冻电镜技术（分辨率2.99 ?和3.19 ?）解析α_1A
AR与多沙唑嗪、西洛多辛的复合物结构，结合AlphaFold2预测模型和纳米荧光素酶（NanoBiT）G蛋白招募实验，验证关键残基功能。

研究结果

1. 结构解析与构象变化

   • 拮抗剂结合状态下，α_1A
     AR的TM6向外位移10 ?，而激动剂A61603结合时TM6内移，揭示激活态特征。
   • 保守残基D106^3.32
     与配体形成氢键，非保守残基F86^2.64
     参与疏水相互作用。

2. 拮抗剂识别机制

   • 多沙唑嗪以倒L型构象结合，其喹唑啉环与Y184^5.38
     形成氢键；西洛多辛的苯氧基与F289^6.52
     产生π-π堆积，三氟乙氧基嵌入由V185^5.39
     和M292^6.55
     形成的疏水口袋。

3. 亚型选择性机制

   • 突变实验显示，α_1A
     AR的M292^6.55
     →L（对应α_1B
     AR）使西洛多辛抑制效能降低10倍，而α_1B
     AR的L314M突变可增强其抑制活性，证实M292^6.55
     的空间位阻效应。

结论与展望
该研究首次阐明西洛多辛通过“三氟乙氧基-非保守残基”相互作用实现α_1A
AR选择性，为设计副作用更小的BPH药物提供结构模板。未来可基于此开发靶向V185^5.39
/M292^6.55
的新型拮抗剂，推动GPCR（G protein-coupled receptor）精准药物研发。