小胶质细胞外泌体通过miR-34a-5p/DUSP10/p-p38 MAPK通路介导PM2.5 诱导的阿尔茨海默病样行为

为揭示PM2.5 如何通过非细胞自主机制诱发阿尔茨海默病（AD），研究人员聚焦小胶质细胞外泌体（EVs）的调控作用。研究发现PM2.5 驱动小胶质细胞M1型极化并释放富含miR-34a-5p的EVs，后者通过靶向神经元DUSP10激活p-p38 MAPK通路，导致tau蛋白异常磷酸化、Aβ病理蛋白累积及神经元凋亡，最终引发AD样认知障碍。该研究为环境污染相关神经退行性疾病提供了新干预靶点。

　　

空气污染中的细颗粒物PM_2.5
已成为全球公共卫生危机，其与神经退行性疾病尤其是阿尔茨海默病（AD）的关联日益受到关注。流行病学数据显示，长期暴露于PM_2.5
的人群AD发病率显著升高，但具体机制尚未阐明。传统研究多聚焦于PM_2.5
直接诱导的氧化应激和线粒体损伤，而小胶质细胞作为脑内免疫哨兵如何通过外泌体（EVs）介导跨细胞毒性，仍是未解之谜。

为破解这一难题，中国研究人员开展了一项突破性研究。团队发现PM_2.5
通过重编程小胶质细胞极化状态，使其分泌携带特定microRNA的EVs，进而远程操控神经元命运。这项发表于《Journal of Hazardous Materials》的研究，首次揭示了miR-34a-5p/DUSP10/p-p38 MAPK轴在PM_2.5
诱导AD样病理中的核心作用。

关键技术方法
研究采用PM_2.5
标准品（SRM2786）处理BV2和HMC3小胶质细胞系，通过超速离心分离EVs；利用透射电镜、纳米颗粒追踪分析（NTA）和Western blot验证EVs特性；通过RNA测序筛选差异miRNA；构建AD小鼠模型进行颅内EVs注射；采用Morris水迷宫评估认知功能；结合双荧光素酶报告基因验证miR-34a-5p与DUSP10的靶向关系。

研究结果

PM_2.5
disrupts the polarization balance of microglia and stimulates EV release
低剂量长期PM_2.5
暴露（10 μg/mL，48小时）可诱导小胶质细胞向促炎M1型极化，同时显著增加EVs分泌量。电镜显示这些EVs直径约100 nm，表达标志蛋白CD63和TSG101。

miR-34a-5p mediates neuronal damage via EVs
小RNA测序发现PM_2.5
-EVs中miR-34a-5p表达量升高5.8倍。神经元摄取这些EVs后，miR-34a-5p直接结合DUSP10 mRNA的3'UTR区，抑制该磷酸酶表达，导致p38 MAPK持续磷酸化（p-p38 MAPK）。

Pathological cascade in AD models
PM_2.5
-EVs处理的小鼠海马区出现tau蛋白Ser³⁹⁶
位点过度磷酸化，Aβ_1-42
沉积增加2.3倍，伴随神经元凋亡率上升67%。行为学测试显示空间记忆受损，潜伏期延长1.5倍。

Rescue experiment
敲低PM_2.5
-EVs中的miR-34a-5p可逆转DUSP10/p-p38 MAPK通路异常，使tau磷酸化水平降低42%，并改善认知功能。

结论与意义
该研究阐明PM_2.5
通过"小胶质细胞EVs-miR-34a-5p-神经元DUSP10/p-p38 MAPK"级联反应驱动AD样病理的新机制。首次将环境污染物与表观遗传调控、细胞间通讯和经典AD标志物联系起来，为开发基于EVsmiRNA的神经保护策略提供理论依据。特别值得注意的是，研究揭示低剂量长期暴露的慢性毒性效应，这对制定环境PM_2.5
安全阈值具有重要参考价值。未来或可通过监测脑脊液miR-34a-5p水平预警AD风险，或设计靶向EVs的递药系统阻断病理传播。