靶向高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)代谢：炎症性肠病(IBD)治疗的新策略与机制解析

本研究针对炎症性肠病(IBD)患者普遍存在的低HDL-C水平现象，通过临床队列分析和动物实验系统探讨了HDL-C与疾病活动的关联性及其治疗潜力。研究人员发现IBD患者血清HDL-C水平与炎症程度呈显著负相关，且可作为预测生物制剂疗效的潜在标志物。通过使用胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETPi)Evacetrapib干预，证实其通过上调ATF3依赖的巨噬细胞抗炎重编程和增强肠道屏障功能，显著改善实验性结肠炎。该研究为IBD的代谢干预提供了新思路，发表于《Journal of Lipid Research》，具有重要临床转化价值。

　　

炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，其全球发病率持续攀升，尤其在发展中国家增长显著。这类疾病以黏膜免疫失调和肠道屏障功能受损为特征，患者常伴随全身性炎症和细胞因子风暴。尽管生物制剂的应用改善了IBD治疗，但仍有相当比例患者对现有疗法无应答，迫切需要开发新治疗靶点。有趣的是，临床观察发现IBD患者常伴有血脂异常，特别是高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低，但这种现象与疾病严重度的关系及其潜在治疗价值尚不明确。

来自中南大学的研究团队在《Journal of Lipid Research》发表的重要研究，系统探讨了HDL-C在IBD中的病理生理作用及治疗潜力。研究采用多维度方法：首先通过回顾性和前瞻性临床队列分析173例IBD患者（94例CD，79例UC）和69例健康对照的血清脂质谱与炎症指标关系；随后利用423例CD和298例UC患者的meta分析验证发现；最后通过CETP转基因小鼠和野生型小鼠构建DSS诱导急/慢性结肠炎模型，采用第三代CETPi Evacetrapib进行干预，结合RNA测序、流式细胞术和肠道类器官培养等技术阐明机制。

研究首先揭示IBD患者存在显著的低胆固醇血症，特别是HDL-C水平降低。在CD患者中，HDL-C与疾病活动指数(CDAI)、CRP、纤维蛋白原、TNFα、IL-6和WBC呈显著负相关；在UC患者中则与CRP、ESR和WBC负相关。值得注意的是，HDL-C是唯一与BMI无关联的脂质指标，提示其作为炎症标志物的特异性。前瞻性队列显示，基线HDL-C<0.905 mmol/L的患者在2个月和4个月随访时CRP水平显著更高（2个月：6.398 vs 1.547 mg/L；4个月：9.459 vs 3.151 mg/L），表明HDL-C具有预测疾病进展的价值。抗TNFα治疗应答者的HDL-C水平在1个月即显著升高，而临床无应答者则出现HDL-C下降，进一步验证了HDL-C与炎症状态的动态关联。

动物实验证实，Evacetrapib干预可显著改善结肠炎结局：在CETP转基因小鼠中，Evacetrapib治疗使生存率提高50%，结肠长度增加；在野生型小鼠中，即使正常饮食下Evacetrapib也能选择性升高HDL-C（1.73 vs 1.40 mmol/L），减轻体重下降和结肠病理损伤。机制研究发现，Evacetrapib通过以下途径发挥作用：(1)上调转录抑制因子ATF3表达，促进巨噬细胞向抗炎表型（CD206⁺
）转化，减少促炎型（CD86⁺
）巨噬细胞浸润；(2)增强肠道屏障功能，表现为紧密连接蛋白(如ZO-1、occludin)表达增加和肠道类器官抗损伤能力提升。RNA测序显示Evacetrapib处理组中细胞外基质重塑、上皮-间质转化相关基因表达改变，且炎症通路（如IL-17、TNF信号通路）显著抑制。

值得注意的是，高脂饮食(HFD)喂养可增强Evacetrapib对HDL-C的提升效果（增幅40% vs 正常饮食的28%），这与临床观察一致。但研究也发现Evacetrapib对T细胞主导的IL-10敲除小鼠结肠炎模型无效，提示其作用具有巨噬细胞依赖性。此外，在枸橼酸杆菌感染模型中Evacetrapib未显示保护作用，表明其疗效可能局限于特定类型的肠道炎症。

这项研究的重要发现在于：首次系统证实HDL-C水平与IBD疾病活动度存在动态负相关，并可作为预测治疗反应的生物标志物；阐明CETPi通过ATF3依赖的巨噬细胞重编程和肠道屏障保护双重机制改善结肠炎；为"代谢-免疫"交叉调控提供了新证据。临床转化方面，研究提示监测HDL-C可能成为评估IBD炎症状态的经济有效指标，而CETPi或可作为难治性IBD的辅助治疗选择。特别是Evacetrapib在野生型小鼠中的有效性，扩大了其潜在适用人群。未来研究需明确HDL-C的最佳治疗窗，并探索不同HDL-C亚组分在IBD中的功能差异，以推动精准医疗策略的发展。