蠕虫感染与高ω-6:ω-3多不饱和脂肪酸饮食协同促进结肠炎相关癌症的机制研究

推荐：本研究针对蠕虫感染与高ω-6:ω-3 PUFA饮食协同加剧结肠炎相关癌症(CAC)风险的机制展开探索。通过小鼠模型结合脂质组学分析，发现蠕虫感染通过激活EP2/4受体信号通路，与饮食诱导的12/15-LOX氧化脂质协同促进肿瘤发生。该研究为蠕虫流行区饮食干预策略提供了理论依据。

　　

在全球范围内，结肠癌发病率呈现显著的地域差异，低人类发展指数(HDI)地区随着饮食西方化正面临癌症负担的快速增长。这一现象背后隐藏着两个关键环境因素：传统饮食中ω-6:ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)比例的改变，以及土壤传播蠕虫(STH)的高感染率。虽然流行病学研究已分别将高ω-6:ω-3饮食比例和蠕虫感染与结直肠癌风险联系起来，但两者如何相互作用加剧疾病风险尚不清楚。更令人担忧的是，蠕虫流行区正在经历快速的营养转型，ω-6:ω-3比例从传统的1:1-4:1急剧上升到20:1-50:1的"西方饮食"水平，这可能导致未来癌症发病率的飙升。

针对这一重大公共卫生问题，开普敦大学等机构的研究人员开展了一项创新性研究，成果发表在《Journal of Lipid Research》。研究团队建立了一个精巧的小鼠模型系统，将饮食调控与蠕虫感染因素有机结合，通过多组学方法揭示了两种环境风险因素协同作用的分子机制。研究发现，饮食改变和蠕虫感染通过不同的氧化脂质通路共同促进肿瘤发生：高ω-6:ω-3饮食主要增加12/15-脂氧合酶(LOX)衍生的花生四烯酸(AA)氧化脂质，而蠕虫感染则通过前列腺素E₂
(PGE₂
)-EP2/4受体信号通路发挥作用。这一发现不仅解释了两种风险因素的协同效应，还为蠕虫流行区的癌症预防提供了精准干预靶点。

研究采用了多项关键技术：1) 建立AOM/DSS诱导的结肠炎相关癌症小鼠模型；2) 定制不同ω-6:ω-3比例(43:1和120:1)的纯化饲料；3) 感染Heligmosomoides polygyrus bakeri(Hpb)蠕虫建立共病模型；4) 液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)全面分析结肠组织氧化脂质谱；5) RNA测序和qRT-PCR检测基因表达；6) 蛋白质印迹分析β-连环蛋白磷酸化；7) 使用阿司匹林和EP2/4受体拮抗剂进行药理学干预。

高ω-6:ω-3比例饮食增加小鼠结肠炎相关癌症模型的肿瘤负荷
研究人员首先证实，与低ω-6饲料相比，高ω-6:ω-3比例(120:1)的改良AIN-76A饲料显著增加了肿瘤数量和结肠缩短程度。脂质组学分析发现，这种饮食导致结肠中ω-3衍生的氧化脂质减少，而由12/15-LOX产生的AA衍生物如12-羟基二十碳四烯酸(12-HETE)显著增加。值得注意的是，环氧合酶(COX)途径产生的前列腺素水平并未改变，提示LOX途径在饮食依赖性肿瘤发生中的关键作用。

蠕虫感染与高ω-6:ω-3饮食协同加剧肿瘤发展
当将Hpb感染与高ω-6:ω-3饮食结合时，研究人员观察到了肿瘤负荷的协同性增加，其程度超过了两种因素单独作用的简单相加。深入分析发现，Hpb感染显著上调了Alox15和Alox5基因表达，进一步放大了12/15-LOX氧化脂质(如12-HETE)的产生。然而，单独感染并不足以显著增加肿瘤负荷，说明饮食改变是必要的协同因素。

阿司匹林抑制蠕虫加剧的疾病但不影响12/15-LOX氧化脂质
使用阿司匹林抑制COX活性后，蠕虫感染加剧的肿瘤负荷被显著降低，但对12/15-LOX氧化脂质水平无影响。这一结果将蠕虫的促瘤效应与COX-前列腺素通路联系起来，而与饮食改变的LOX通路区分开来。

增强的前列腺素受体信号传导加剧结肠炎相关癌症
机制研究发现，Hpb感染增加了β-连环蛋白Ser⁵⁵²
位点的磷酸化，这一效应可被EP2/4受体拮抗剂阻断。使用16,16-二甲基PGE₂
(dmPGE₂
)激动EP受体能在未感染小鼠中重现蠕虫感染的促瘤效果，进一步证实了EP2/4信号通路的核心作用。

这项研究首次揭示了饮食与寄生虫感染两种环境因素在结肠癌发生中的协同作用机制。研究结果表明，蠕虫流行区在营养转型过程中面临的癌症风险增加，可能源于蠕虫感染激活的EP信号与西方饮食促进的LOX氧化脂质之间的"双重打击"效应。这一发现具有重要的公共卫生意义：首先，它强调了在蠕虫流行区推广ω-3脂肪酸补充和ω-6摄入控制的重要性；其次，为无法避免蠕虫感染的人群提供了阿司匹林等COX抑制剂作为化学预防的选择；最后，研究提出的EP2/4受体信号通路为开发新型靶向干预措施提供了分子基础。

从更广泛的视角看，这项研究为理解环境因素与慢性炎症疾病的关系提供了范式。它展示了一个完整的"暴露组-分子通路-疾病表型"研究框架，为今后探索其他环境因素组合的健康影响提供了方法学参考。随着全球气候变化和生活方式转变，这类研究将帮助我们在复杂的环境健康挑战中，找到更精准的预防和治疗策略。