计算生物学揭示Artopetelin黄酮类化合物作为PPARδ激动剂的抗糖尿病潜力

本研究针对糖尿病治疗中PPARδ靶点激活的难题，通过分子对接(MD)和分子动力学模拟(MDS)等计算手段，系统评估了13种Artopetelin黄酮衍生物的结合特性。结果显示Artopetelin A以-11.8 kcal/mol的结合能显著优于参考药物，且所有候选分子(除Artopetelin B外)均稳定结合于催化位点。结合自由能(ΔGBFE :-39.88~-26.66 kcal/mol)与ADMET预测证实其成药潜力，为植物源抗糖尿病药物开发提供新思路。

　　

糖尿病已成为威胁全球健康的重大代谢性疾病，国际糖尿病联盟数据显示全球患者数已达5.4亿，预计2045年将增长46%。其中2型糖尿病(T2D)占主导地位，其特征性胰岛素抵抗和葡萄糖代谢紊乱与过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)的功能失调密切相关。PPARδ作为核受体超家族成员，通过调控GLUT2转运体和糖异生相关基因表达来维持血糖平衡，已成为新型抗糖尿病药物开发的热门靶点。然而现有临床候选药物如elafibranor和seladelpar仍处于试验阶段，且合成药物普遍存在副作用大、成本高等问题。与此同时，植物源黄酮类化合物因其多重生物活性和安全性备受关注，但Artopetelin这类特殊黄酮衍生物与PPARδ的相互作用机制尚未阐明。

针对这一科学问题，来自国内的研究团队在《Journal of Molecular Graphics and Modelling》发表研究，首次采用计算生物学方法系统评估13种Artopetelin化合物(A-M)的PPARδ激活潜力。研究整合分子对接(MD)、分子动力学模拟(MDS)和药代动力学预测等技术，从PubChem数据库获取化合物结构，通过AutoDock Vina进行对接验证（RMSD=0.801 ?），并利用GROMACS进行100 ns模拟分析。

分子对接筛选结果
通过比较13种Artopetelin与PPARδ的结合能，发现6种化合物(-11.8~-10.5 kcal/mol)优于天然配体(-10.4 kcal/mol)和参考药物elafibranor(-10.0 kcal/mol)。其中Artopetelin A表现最优(-11.8 kcal/mol)，且所有候选分子(除Artopetelin B外)均占据受体催化位点，形成稳定的氢键网络。

分子动力学模拟分析
对Top5复合物的100 ns模拟显示：① RMSD波动范围均<2.5 ?，证实复合物结构稳定性；② 关键残基Tyr437、His413等保持持续性相互作用；③ 结合自由能计算(MM/PBSA)显示ΔG_BFE
介于-39.88至-26.66 kcal/mol，表明结合过程具有热力学自发性。

药代动力学特性
通过pkCSM预测显示：① 所有候选物均符合Lipinski五规则；② 血脑屏障穿透性(BBB<0.3)和肠道吸收性(>80%)优异；③ 无致突变性和肝毒性风险。

该研究首次揭示Artopetelin黄酮类化合物作为PPARδ激动剂的分子机制，其创新性体现在：① 发现Artopetelin A的结合能优于临床阶段参考药物；② 阐明催化位点竞争性结合的分子基础；③ 通过MDS验证了复合物在生理环境下的稳定性。这些发现不仅为植物源抗糖尿病药物开发提供先导化合物，也展示了计算生物学在天然产物活性预测中的强大应用价值。尽管仍需实验验证，但该研究建立的"计算筛选-动力学验证-ADMET评估"研究范式，为加速新型降糖药物研发提供了高效技术路径。作者团队特别指出，Artopetelin独特的五元氧杂环结构可能是其高亲和力的关键因素，这为后续结构优化指明了方向。