综述：基于COSMO-RS的计算机共晶筛选：一种快速高效的溶解度预测与晶体工程方法

这篇综述系统阐述了COSMO-RS（真实溶剂类导体筛选模型）在药物共晶设计中的应用，该量子化学-统计热力学方法通过计算分子表面极化电荷密度（σ-profile），可高效预测API（活性药物成分）与共晶形成物（CCF）的混溶焓（ΔHex ），实现共晶筛选、溶剂选择及溶解度（如ln(xS)=[μX-μS-ΔGfus ]/RT）预测，并与机器学习（ML）结合提升预测效率，为改善药物溶解性（如BCS II类药）提供新策略。

　　

COSMO-RS在共晶筛选中的应用革新

Abstract
药物共晶技术通过非共价键结合API与共晶形成物（CCF），可显著改善难溶性药物的溶解度和生物利用度。传统实验筛选方法耗时耗力，而基于量子化学的COSMO-RS模型通过计算分子表面极化电荷密度（σ-profile），快速预测超冷液态下的混溶焓（ΔH_ex
），实现共晶形成的热力学评估。该模型整合静电、氢键（E_HB
=A_eff
C_HB
×min(0;σ_don
+σ_HB
)）和范德华相互作用，对2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的共晶预测成功率高达84.1%（ΔH_ex

Introduction
约40%的API因水溶性差面临开发瓶颈。共晶技术通过GRAS（公认安全）级CCF调控药物理化性质，但实验筛选面临溶剂化物等副产物干扰。COSMO-RS创始人Klamt提出的σ-profile算法，将分子在虚拟导体中的极化电荷分布转化为热力学参数，仅需秒级运算即可评估API-CCF相互作用强度。例如，米诺地尔共晶在ΔH_ex

Section snippets

COSMO-RS in coformer selection
通过超冷液态模拟，负值ΔH_ex
预示稳定共晶形成。例如吡虫啉共晶在ΔH_ex
ex
溶剂可抑制溶剂化物生成。该模型忽略晶体堆积效应，但对异构体（如不同氢键构型）预测存在局限。

COSMO-RS in solvent selection and drug solubility
溶解度公式ln(xS)=[μX-μS-ΔG_fus
]/RT中，融合熵（ΔG_fus
=ΔH_fus
?T(ΔH_fus
/T_m
)）是关键参数。Lovette研究显示COSMO-RS预测二元溶剂协同溶解的MCC达0.55，MAE仅0.31。

COSMO-RS and machine learning
结合GPR（高斯过程回归）和XGBoost等算法，ML可优化σ-profile特征权重。某研究通过ANN（人工神经网络）将预测速度提升20倍，但需注意过拟合风险。

Limitation
无法处理复杂晶体堆积或特殊立体化学，如手性分子筛选需额外修正参数。

Regulatory aspects
USFDA和EMA已将共晶纳入知识产权保护范畴，但需明确其与盐形式的监管差异。

Conclusion
COSMO-RS为药物固态筛选提供高性价比方案，未来需整合晶体力场（如ΔG_cc
≈ΔH_mix
）以提升异构体区分能力。