综述：揭示靶向线粒体功能和行为以克服癌症化疗耐药的景观

这篇综述系统阐述了线粒体在癌症化疗耐药中的核心作用，聚焦线粒体重塑（融合/分裂、线粒体自噬）、细胞器互作（MAMs、LD接触）、代谢重编程（OXPHOS、谷氨酰胺代谢）及细胞死亡调控（凋亡、铁死亡、铜死亡）等机制，为开发靶向线粒体的抗癌策略提供了理论依据。

　　

线粒体重塑促进癌症化疗耐药

线粒体作为能量工厂和信号枢纽，其异常重塑是肿瘤耐药的关键驱动因素。线粒体转移通过TNTs或EVs实现细胞间通讯，帮助癌细胞恢复呼吸功能（如AML通过摄取BM-MSCs线粒体抵抗阿糖胞苷）。线粒体自噬（PINK1/Parkin通路）通过选择性清除损伤线粒体维持细胞稳态，而过度激活会导致药物外排（如卵巢癌中CRL4抑制自噬引发顺铂耐药）。线粒体动力学失衡同样关键：融合蛋白MFN1/2和OPA1上调可稳定线粒体网络（如肺腺癌通过OPA1介导的嵴结构维持对吉非替尼耐药），而DRP1介导的过度分裂则通过ROS-NRF2通路增强抗氧化防御（如乳腺癌中软基质诱导分裂促进顺铂抵抗）。此外，mtDNA突变（如ATPase6突变致胰腺癌5-FU耐药）和拷贝数变异也显著影响药物敏感性。

线粒体与细胞器的跨界对话

线粒体-内质网接触（MAMs）是钙离子和脂质交换的核心平台。GRP75介导的IP3R-VDAC1复合体异常（如卵巢癌中VDAC1高表达抑制ROS累积）和Bcl-2家族对钙流的调控（如PML缺失致IP3R磷酸化异常）均可抑制凋亡。线粒体-脂滴（LD）接触通过PLIN4等蛋白促进脂肪酸氧化（如TNBC中PLIN4保护LD完整性导致阿霉素耐药），而溶酶体接触（如RAB7调控的囊泡分泌）和细胞骨架互作（β-tubulin通过VDAC影响DNA修复）同样参与耐药。

代谢重编程的耐药阴谋

肿瘤通过劫持线粒体代谢实现生存优势。糖酵解增强（如HIF-1α激活致结直肠癌5-FU耐药）和pH失衡可排斥碱性药物；脂代谢重编程中，CD36上调（乳腺癌抗HER2治疗）和LD累积（如AKR1C3抑制肝癌铁死亡）是典型机制；氨基酸代谢则以谷氨酰胺（SLC1A5维持胰腺癌吉西他滨抵抗）和天冬酰胺（GCN2-ATF4通路支持胰腺癌生长）为核心。BCAA代谢酶BCAT1/2的异常（如肺癌中BCAT1诱导EGFR-TKI耐药）进一步强化代谢弹性。

细胞死亡通路的失守

线粒体调控的凋亡（BAX/BAK激活受阻）、焦亡（GSDMD切割线粒体膜）、铁死亡（GPX4抑制致脂质ROS累积）和铜死亡（FDX1介导的DLAT聚集）均可能被肿瘤劫持。例如，AML中CLPB-OPA1互作稳定嵴结构抵抗Venetoclax，而铜转运蛋白CTR1外排铂类药物导致经典耐药。靶向这些通路（如纳米铜诱导铜死亡联合免疫治疗）展现出突破耐药瓶颈的潜力。

靶向线粒体的治疗前景

整合线粒体重塑（如MFN2抑制剂）、代谢干预（如谷氨酰胺酶抑制剂）和死亡通路激活（如铁死亡诱导剂）的多维策略，或将成为克服化疗耐药的新范式。未来需深入探索细胞器互作网络和代谢物信号传导，为精准治疗提供新靶点。