昼夜皮质醇节律与慢性多部位疼痛的关联：一项基于社区成年人群的前瞻性队列研究

本研究针对HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)功能失调与慢性疼痛关系的争议，通过MIDUS队列7年随访数据，首次发现晨醒后早期皮质醇下降斜率(DCS)变缓可预测慢性多部位疼痛发生(OR=2.16)，为疼痛早期预警提供了新型生物标志物。

　　

慢性疼痛如同一个顽固的"不速之客"，在全球范围内影响着约20%的成年人，不仅带来持续的身体折磨，还造成巨大的社会经济负担。更令人困扰的是，慢性多部位疼痛患者往往治疗效果不佳，这促使科学家们不断探寻其背后的生物学机制。在众多理论中，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能异常假说备受关注，但既往研究结果却相互矛盾——有的显示HPA轴过度活跃，有的则发现其功能低下。这种分歧可能源于研究方法差异，包括样本量不足、皮质醇采样时间不统一，以及未能区分疼痛的不同发展阶段。

为破解这一科学谜题，研究人员利用美国中年发展(MIDUS)研究及其子项目国家日常经验研究(NSDE)的数据，开展了一项为期7.6年的前瞻性队列研究。这项研究创新性地采用多日唾液采样策略，通过精确记录晨醒时间，建立了更可靠的昼夜皮质醇节律评估体系。研究团队特别关注了皮质醇昼夜节律的四个关键参数：皮质醇觉醒反应(CAR)、晨醒后早期(0.5-4.5小时)、中期(4.5-15小时)和晚期(>15小时)下降斜率(DCS)，以及皮质醇动态范围(CDR)和曲线下面积(AUC)。

研究采用了混合效应逻辑回归模型，对1246名34-84岁的社区成年人进行分析。通过多水平生长曲线模型精确量化个体皮质醇节律特征，并采用探索性因子分析(EFA)揭示各参数间的潜在结构关系。研究特别设置了基线疼痛状态分层分析，以区分预测新发疼痛和疼痛持续的不同机制。

在结果部分，研究发现晨醒后早期和中期DCS变缓可显著预测慢性多部位疼痛的发生。具体而言，在基线无痛人群中，早期DCS每增加1个标准差，发生多部位疼痛的几率增加116%(OR=2.16，95%CI=1.41-3.32)；与发生非多部位疼痛者相比，这一风险更高达173%(OR=2.73，95%CI=1.49-4.99)。EFA分析显示，各时段DCS共同负荷于同一因子，提示其可能共同反映糖皮质激素受体(GR)功能状态。

讨论部分深入剖析了这些发现的生物学意义。早期DCS的预测价值最强，可能因其更敏感地反映GR介导的负反馈调节功能。GR功能下调会削弱皮质醇对炎症的抑制作用，导致多部位外周和中枢敏化，这可能是多部位疼痛特异的病理机制。值得注意的是，在已有慢性疼痛的人群中未发现类似关联，暗示HPA轴异常可能是疼痛发生的驱动因素而非后果。

这项发表在《The Journal of Pain》的研究具有重要的临床转化价值。晨醒后皮质醇下降速率这一简单指标，或可成为筛查慢性多部位疼痛高风险人群的实用工具。研究创新性地采用分段量化方法，突破了传统单一斜率的局限，为理解HPA轴与疼痛的关系提供了更精细的时间维度视角。未来研究可进一步探索恢复皮质醇节律是否有助于逆转疼痛慢性化进程，为开发新型干预策略提供方向。

研究也存在一定局限性，如疼痛评估未严格采用临床标准、样本中少数族裔代表性不足等。但瑕不掩瑜，这项研究通过严谨的设计和创新的分析方法，为解开慢性多部位疼痛的生物学之谜提供了重要线索，也为实现疼痛的精准预防和个性化治疗迈出了关键一步。