基于生理的药代动力学模型预测中国人群瑞舒伐他汀暴露：SLCO1B1/ABCG2基因变异与肝功能损害的整合分析

本研究针对中国人群瑞舒伐他汀药代动力学个体差异大、现有高加索人群模型预测不准的问题，开发了首个中国特异性PBPK模型。通过PK-Sim?软件整合SLCO1B1 c.521T>C和ABCG2 c.421C>A基因变异参数，准确预测了健康与肝硬化患者（Child-Pugh C级）的AUC0–t 差异（3.13-3.16倍）。该模型为中国人个体化给药提供了精准工具。

　　

心血管疾病是中国居民健康的头号杀手，其中动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）更是重中之重。作为降脂治疗的基石药物，瑞舒伐他汀在中国广泛应用，但其药效却存在显著的个体差异——有些患者疗效不佳，有些却因药物蓄积引发肌病风险。这种差异背后，隐藏着两个关键因素：一是SLCO1B1和ABCG2基因变异会分别影响肝脏摄取蛋白OATP1B1和外排蛋白BCRP的功能；二是中国高达1亿的慢性肝病患者群体，其肝功能损伤可能进一步放大基因缺陷的影响。然而，现有的药代动力学模型主要基于高加索人群数据，对中国人特有的基因背景和生理特征缺乏考量，导致临床剂量调整缺乏精准依据。

针对这一难题，复旦大学附属上海市第五人民医院的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表研究，建立了首个中国人群瑞舒伐他汀PBPK模型。研究采用PK-Sim?软件（v12.0）构建模型，通过5-20mg剂量范围的临床数据验证，重点优化了SLCO1B1 c.521T>C和ABCG2 c.421C>A变异对转运蛋白功能的量化参数，并模拟了Child-Pugh分级下的肝功能损害场景。

模型验证
通过对比实测数据，模型对AUC_0-t
和C_max
的预测误差控制在0.54-1.83倍范围内，所有数据点均落在预设的两倍误差带内。特别值得注意的是，模型成功捕捉到基因变异导致的药代差异：SLCO1B1 c.521T>C携带者的肝脏摄取效率降低，而ABCG2 c.421C>A变异则使胆汁排泄减少，两者共同导致系统暴露量增加1.5-2倍。

基因变异影响
在模拟中国人常见的SLCO1B1 * 15单倍型（c.521T>C合并c.388A>G）时，20mg剂量下的AUC_0–t
比野生型升高2.1倍，与临床观察到的中国人比高加索人血药浓度偏高现象高度吻合。这解释了为何国际指南特别建议亚洲人群需降低起始剂量。

肝功能损害影响
最引人关注的发现来自肝硬化模拟：Child-Pugh C级患者的AUC_0–t
激增至健康人的3.16倍。这种放大效应源于"三重打击"——肝血流量减少、OATP1B1表达下调，以及基因变异导致的转运功能残余不足。这意味着肝功能不全患者可能需要将剂量降至标准量的1/3以下。

这项研究的突破性在于首次将中国人群特有的遗传背景（SLCO1B1 * 15单倍型频率达15%）与肝功能参数整合入PBPK模型。模型不仅解释了现有临床观察——如中国患者肌病风险较高、对5mg剂量反应敏感等现象，更重要的是为精准给药提供了量化工具：医生可根据患者的基因检测和肝功能评分，预测特定剂量下的血药浓度曲线。

在讨论部分，作者特别强调该模型对两类特殊人群的临床价值：一是需长期用药的ASCVD患者，通过基因筛查可预防他汀相关肌病；二是合并脂肪肝或乙肝的代谢综合征患者，模型能预警肝功能代偿失调时的药物蓄积风险。随着中国精准医疗的发展，这种整合遗传药理学与器官功能的建模方法，或将成为个体化用药的新标准。