综述：治疗性蛋白的免疫原性风险缓解：转化免疫原性、分析表征与监管视角

（编辑推荐）本综述系统探讨治疗性蛋白免疫原性（immunogenicity）风险管理的三大关键因素：患者相关因素、产品相关因素及给药相关因素，提出整合in silico 、in vitro 、in vivo 等多层次评估工具与逆向转化（reverse translation）策略，强调通过分析表征（如ADA、ISR监测）与监管框架协同降低临床失败风险，为开发生物药（biopharmaceuticals）提供全周期免疫原性防控方案。

　　

Abstract

治疗性蛋白的免疫原性仍是生物药开发的核心挑战，常导致临床阶段失败。本文从三大维度解析免疫原性驱动因素：患者个体差异（如遗传背景）、产品特性（如糖基化修饰、氧化应激）及给药方式（如注射频次）。重点探讨免疫反应介导的临床后果，包括抗药抗体（ADA）产生、注射部位反应（ISR）和疼痛（ISP），并提出通过混合转化（mixed translation）策略——结合正向与逆向转化数据——优化免疫风险评估。

Introduction

尽管治疗性蛋白药物获批数量增加，其高 attrition rate 仍与免疫原性密切相关。逆向转化通过临床免疫原性数据反推关键质量属性（CQA）的影响，例如通过分析不同临床批次中ADA发生率与糖基化变异的相关性，为质量标准制定提供依据。值得注意的是，非GLP毒理研究中的免疫监测可作为早期风险信号，而in silico
表位预测能指导早期序列优化。

The immune impact of factors affecting immunogenicity

免疫系统对治疗性蛋白的异常反应涉及多重机制：产品相关杂质（如聚集体）可能激活TLR通路，而患者HLA多态性影响抗原呈递效率。例如，某些序列变异通过模拟自身抗原表位打破免疫耐受，而高浓度亚可见颗粒（subvisible particles）可能触发固有免疫应答。

Analytical characterization tools

分析技术组合是识别潜在CQA的核心：质谱（MS）解析翻译后修饰（如氧化、脱酰胺），动态光散射（DLS）监测蛋白聚集，而表面等离子共振（SPR）量化抗原-抗体亲和力。表3列举了与免疫原性联用的技术，如将CE-SDS电泳结果与ADA滴度进行相关性分析。

Tools for preclinical and clinical immunogenicity assessment

临床前评估采用层级化策略：in silico
工具（如EpiMatrix）预测T细胞表位，转基因小鼠模型评估交叉反应性，而ELISpot检测细胞免疫应答。临床阶段则需区分中和性ADA与非中和性ADA，并建立风险分级标准——例如高滴度ADA伴随药效降低即触发风险管理措施。

Clinical immunogenicity assessment and reporting

FDA与EMA均要求将免疫原性数据纳入药品标签的“不良反应”章节。最新指南强调需报告ADA发生率、滴度动态及临床相关性（如药代动力学影响），而“tiered approach”建议根据风险调整检测灵敏度。

Conclusions

免疫原性管理需跨学科协作：通过整合分析表征（如高分辨率质谱）、转化研究（如类器官模型）与监管智能（如ICH指南），构建全生命周期风险防控体系。未来方向包括开发人源化免疫系统小鼠模型，以及利用AI预测免疫原性热点。

（注：全文严格基于原文缩编，未新增观点或数据）