放射性同位素标记揭示SHEN211在大鼠体内ADME特性及PBPK模型的人体预测价值

本研究针对新冠药物SHEN211（3CLpro 抑制剂）的代谢机制不明问题，通过[14 C]标记技术系统分析其在大鼠体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特征，发现粪便为主要排泄途径，鉴定11种代谢产物，并构建PBPK模型预测人体药代动力学，为临床开发提供关键数据支撑。

　　

新冠疫情席卷全球之际，SARS-CoV-2的3CL蛋白酶（3CL^pro
）成为抗病毒药物研发的关键靶点。SHEN211作为一种新型氘代小分子3CL^pro
抑制剂，虽已进入中国临床试验阶段，但其体内代谢特征仍不明确。这一知识空白可能阻碍临床剂量优化和安全性评估。为此，来自科睿生命等机构的研究团队在《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》发表论文，首次全面揭示SHEN211的ADME特性，并通过建模实现从动物到人体的转化预测。

研究采用三大关键技术：1）放射性同位素示踪法（[¹⁴
C]标记）定量追踪药物去向；2）LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱）鉴定代谢产物；3）GastroPlus^TM
软件构建大鼠PBPK（生理药代动力学）模型并外推至人体。实验选用SD大鼠单次灌胃2.0 mg/kg [¹⁴
C]SHEN211，系统收集生物样本进行分析。

研究结果

1. 质量平衡：168小时内96.77%的放射性剂量通过排泄系统清除，其中粪便占比高达95.09%，提示肝脏可能是主要代谢场所。
2. 组织分布：放射性物质在肝脏浓度最高，与粪便排泄优势相互印证，脑组织分布极低暗示血脑屏障穿透性差。
3. 代谢谱：共鉴定11种代谢物，原型药占循环系统主要成分。关键代谢途径包括N-脱烷基化、脱氟基团氧化、葡萄糖醛酸化和谷胱甘肽结合。值得注意的是，肠道菌群可能催生产生丰度最高的代谢物M390。
4. PBPK模型：大鼠模型验证后成功外推至人体，预测健康男性药时曲线下面积（AUC）为大鼠的1.3倍，半衰期延长至7.2小时。

结论与意义
该研究首次阐明氘代修饰使SHEN211在体内保持高度稳定性，其"肝靶向-粪便排泄"特性为临床肝毒性监测提供预警。PBPK模型成功搭建种属转化桥梁，预测的人体药代参数与后续I期试验数据高度吻合（论文讨论提及）。特别值得注意的是，肠道菌群可能参与的代谢路径为个体化用药提供新研究方向。这些发现不仅加速SHEN211的临床开发，也为其他氘代药物（如抗病毒领域）的ADME研究树立方法论典范。

（注：作者单位Convalife及JKT Biopharma均为中国企业，CRediT声明中第一作者Zihao Zhang未标注单位，但通讯作者Yuandong Zheng来自国内基金项目支持团队。）