IL-1信号通路抑制肽rytvela通过调控炎症级联反应预防B族链球菌诱导的小鼠早产及胎儿死亡

本研究针对B族链球菌(GBS)感染引发的早产和胎儿死亡问题，通过小鼠模型验证了新型IL-1受体拮抗肽rytvela的治疗潜力。研究发现rytvela能显著抑制hkGBS诱导的IL1B/IL6/TNF炎症级联反应，降低子宫激活基因Ptgs2表达，使早产率从63%降至6%，新生儿存活率提升至64%。该成果为临床干预感染性早产提供了新策略，论文发表于《Journal of Reproductive Immunology》。

　　

在全球范围内，每10名新生儿中就有1例早产，其中感染因素占比高达50-60%。B族链球菌(GBS)作为最常见的致病菌，不仅通过TLR2激活炎症级联导致早产，更会引发胎儿炎症反应综合征——这种"炎症风暴"可造成不可逆的神经损伤甚至死亡。尽管抗生素能抑制细菌增殖，但对已触发的炎症级联束手无策。更棘手的是，目前临床缺乏特异性阻断子宫过早激活的靶向药物，这使得开发既能保胎又能护脑的新型疗法成为当务之急。

针对这一临床痛点，加拿大蒙特利尔大学联合阿德莱德大学的研究团队将目光聚焦于炎症级联的"始动因子"IL-1信号通路。他们设计了一种仅7个氨基酸的新型肽类抑制剂rytvela，这种分子能像"精密钥匙"般选择性阻断IL-1受体下游的MAPK/p38通路，同时保留NFκB的免疫调节功能。在《Journal of Reproductive Immunology》发表的这项研究中，科学家们通过模拟临床GBS感染的鼠模型，首次证实rytvela可打破"细菌感染-IL1B释放-炎症风暴-子宫收缩"的恶性循环。

研究采用孕16.5天C57BL/6小鼠，通过子宫腔内注射热灭活GBS(hkGBS 5×10⁹
CFU)建立局部炎症模型，并设置rytvela(1 mg/kg)干预组。关键技术包括：1) 时空精准的子宫局部给药技术；2) 多时间点(6/12/24h)组织采样策略；3) qPCR检测子宫/胎膜中Il1b、Il6、Tnf等炎症因子及Ptgs2表达；4) 长达21天的新生儿存活率追踪。

3.1 Rytvela预防hkGBS诱导的早产
hkGBS使早产率飙升至63%，而rytvela治疗组骤降至6%。更惊人的是胎儿存活率：hkGBS组仅29%幼崽存活至断奶，rytvela组则提升至64%，与对照组无统计学差异。子宫收缩监测显示，rytvela将平均分娩时间延迟20小时，使胎儿获得关键发育窗口。

3.2 Rytvela改善宫内暴露后的新生儿结局
存活质量指标同样亮眼：hkGBS暴露导致新生儿第8天体质量下降5%，这种生长受限被rytvela完全逆转。值得注意的是，雌性幼崽在rytvela单用组出现3%的体质量差异，提示该肽可能通过乳汁传递轻微影响哺乳，但无临床显著性。

3.3 Rytvela抑制胎儿-母体界面炎症风暴
分子机制揭示rytvela如同"炎症刹车"：在胎膜组织，hkGBS诱导的Il1b、Tnf、Il6分别暴增29倍、12倍和18倍，而rytvela抑制率达74%、46%和68%。子宫肌层中，促早产的关键酶Ptgs2(COX-2)表达被抑制84%，完美解释其保胎效应。

这项研究开创性地证明：GBS通过TLR2/IL1B轴引爆的"炎症炸弹"可被rytvela精准拆解。与传统IL-1受体拮抗剂不同，rytvela的独特优势在于：1) 分子量仅0.8kDa，穿透胎盘效率远超百倍大小的Anakinra；2) 选择性调控信号分支，避免完全免疫抑制；3) 半衰期达12小时，适合临床给药方案。尽管热灭活菌株不能完全模拟活菌感染动态，但研究为开发"抗炎+抗菌"联合疗法奠定基础。未来需探索rytvela在活菌感染、不同给药时机下的效果，以及其对胎儿神经发育的长期保护作用。

该成果的临床转化潜力巨大：据统计，全球每年约1500万早产儿中，GBS相关病例超200万。若rytvela能将其中30%的早产延迟48小时，配合糖皮质激素促肺成熟，预计可挽救数十万新生儿生命。正如研究者Peck Yin Chin强调："这不是简单的延迟分娩，而是给胎儿争取生存质量的黄金时间窗。"这项研究为感染性早产的精准干预提供了全新范式，其核心价值在于将炎症调控从"全面压制"升级为"精准疏导"。