靶向MRPL23-HMGB1轴诱导细胞衰老：肝细胞癌治疗新策略

本文揭示了线粒体核糖体蛋白L23（MRPL23）在肝细胞癌（HCC）中的关键作用，通过抑制MRPL23可靶向高迁移率族蛋白B1（HMGB1）诱导细胞衰老（Cellular Senescence），显著抑制肿瘤增殖并阻滞细胞周期于G1/S期。研究为HCC的靶向治疗提供了新思路，尤其为晚期患者探索了基于衰老诱导（Senescence Induction）的联合治疗潜力。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）作为全球高致死率恶性肿瘤，其治疗面临巨大挑战。近年研究发现，细胞衰老（Cellular Senescence）可通过稳定细胞周期阻滞抑制肿瘤进展，而线粒体核糖体蛋白（MRPs）的异常表达与HCC发生密切相关。本研究首次揭示MRPL23通过调控HMGB1介导衰老的分子机制，为HCC治疗提供新靶点。

材料与方法

研究采用8对HCC临床样本及多种细胞系（如Hep3B、SK-Hep1），通过shRNA沉默MRPL23，结合CCK-8、SA-β-Gal染色、流式细胞术等技术评估增殖与衰老表型。动物实验采用裸鼠皮下成瘤模型，并通过RNA测序（RNA-seq）分析差异基因通路。

结果

MRPL23在HCC中高表达且预后不良
免疫组化与Western blot显示MRPL23在癌组织中显著上调（p<0.05），且与患者生存率负相关。

MRPL23缺失触发G1/S期阻滞
敲低MRPL23后，细胞增殖能力下降50%以上（CCK-8检测），Edu阳性细胞减少，同时CDK4和Cyclin D1表达下调，而衰老标志物p16^INK4a
上调2.3倍。RNA-seq通路分析显示细胞周期相关基因富集（GO分析p=1.2×10^-5
）。

HMGB1是MRPL23的下游效应分子
体内实验发现，MRPL23敲除使肿瘤体积缩小60%，并伴随HMGB1表达升高。使用抑制剂NecroX-7阻断HMGB1后，衰老表型部分逆转，CDK4/Cyclin D1恢复至基线水平。

讨论

本研究首次阐明MRPL23-HMGB1轴通过p16^INK4a
/CDK4通路诱导衰老的机制。线粒体蛋白靶向治疗虽具毒性风险，但纳米递药系统（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物NP）可能提升靶向性。未来需探索MRPL23表达与PD-1抑制剂联用的协同效应。

结论

MRPL23作为HCC的新型预后标志物和治疗靶点，其抑制可通过HMGB1依赖性衰老途径遏制肿瘤进展，为临床转化提供理论依据。