头颈部鳞状细胞癌中氨诱导细胞死亡的预后价值及免疫调控机制研究

这篇综述通过多组学分析揭示了氨诱导细胞死亡（ACD）在头颈部鳞癌（HNSC）中的关键作用，构建了氨死亡特征（ADS）预后模型（C-index>0.7），发现谷氨酰胺酶（GLS）是驱动免疫抑制微环境和代谢重编程的核心靶点，为HNSC的免疫代谢治疗提供了新策略。

　　

引言

头颈部鳞癌（HNSC）作为全球高发恶性肿瘤，其治疗困境与代谢异常密切相关。最新研究发现，氨诱导细胞死亡（ACD）——一种由病理性氨积累触发的新型调节性细胞死亡方式，通过线粒体功能障碍和DNA损伤参与肿瘤进展。然而，ACD在HNSC中的预后价值及其与免疫微环境的交互机制尚未阐明。

方法

研究整合TCGA、GEO等6个队列的转录组和单细胞数据（GSE150321等），采用随机生存森林（RSF）算法构建氨死亡特征（ADS）模型。通过ssGSEA、TIP分析解析免疫景观，结合scRNA-seq揭示GLS在细胞亚群的表达模式。统计采用R 4.1.2，生存分析使用Kaplan-Meier和Cox回归。

结果

模型性能与预后分析
RSF模型在三大队列中展现最优预测力（TCGA C-index=0.72）。高ADS组患者中位生存期显著缩短（HR=2.1，P<0.001），且ADS是唯一独立预后因子（多变量Cox P=0.003）。时间依赖性ROC显示3年生存AUC达0.81。

免疫微环境特征
高ADS肿瘤呈现"冷肿瘤"特征：CD8⁺
T细胞浸润减少40%（P=0.004），免疫检查点分子（PD-L1、CTLA-4）表达下调。单细胞分析发现GLS在恶性细胞中表达量是正常组织的5.3倍（P=1.2×10^-6
），并通过CCL5-CCR5轴介导T细胞耗竭。

GLS的枢纽作用
GLS诊断效能最高（AUC=0.89），其高表达与晚期TNM分期正相关（P<0.01）。在IMvigor210队列中，GLS^high
患者对PD-1抑制剂响应率提升2.3倍（P=0.02），但IPS分析显示需联合CTLA-4阻断以克服免疫抑制。

讨论

研究首次阐明ACD通过"GLS-氨代谢-免疫逃逸"轴促进HNSC进展。值得注意的是，虽然高TMB（突变负荷>10/Mb）与ADS正相关（r=0.68），但二者协同导致最差预后（HR=4.5），提示代谢-基因组不稳定性的交叉调控。GLS抑制剂CB-839在临床前模型中使肿瘤对放疗敏感性提升60%，为转化研究提供方向。

结论

该研究确立ADS作为HNSC的新型预后标志物，揭示GLS介导的氨代谢重编程是免疫治疗抵抗的关键环节。未来需探索靶向GLS联合免疫检查点抑制剂的"代谢-免疫"双刃策略。