噻唑-香豆素与噻唑-三唑偶联物作为SARS-CoV-2 Mpro 和ACE2受体双重抑制剂的分子对接与动力学模拟研究

为解决SARS-CoV-2变异导致的疫苗效力不足及抗病毒药物短缺问题，研究人员通过计算机辅助药物设计，对噻唑-香豆素与噻唑-三唑偶联物进行分子对接和动力学模拟。研究发现RD9、RD12、RD17和RD18能以高结合自由能（最低达?9.87 kcal·mol?1 ）同时靶向病毒Mpro 和ACE2受体，分子动力学模拟证实其复合物稳定性，为开发COVID-19双重抑制剂提供新候选。

　　

近期COVID-19大流行引发的严重呼吸道感染及多器官衰竭致死病例，促使全球科学家加速抗病毒药物研发。面对病毒基因组频繁突变导致的疫苗效力不确定性，计算机辅助药物设计（CADD）成为筛选高效分子的重要手段。含噻唑、香豆素和三唑的杂环化合物因其广谱生物活性备受关注。

本研究通过分子对接技术，发现噻唑-香豆素（RD9、RD12）和噻唑-三唑（RD17、RD18）偶联物能双重靶向SARS-CoV-2关键靶点：主蛋白酶（M^pro
）和宿主细胞血管紧张素转换酶2（ACE2）受体。这些分子与靶点活性位点结合自由能显著（M^pro
体系：?8.33至?8.61 kcal·mol^?1
；ACE2体系：?9.49至?9.87 kcal·mol^?1
），其中RD17对M^pro
的结合能达?8.61 kcal·mol^?1
，RD9对ACE2的结合能低至?9.87 kcal·mol^?1
。

分子动力学（MD）模拟进一步揭示，这些复合物在100 ns模拟时间内保持稳定构象，关键相互作用（如氢键和疏水作用）持续存在。特别值得注意的是，RD18在两种靶标体系中均表现出低于?9 kcal·mol^?1
的结合能，暗示其作为双重抑制剂的独特潜力。

该研究不仅为COVID-19治疗提供了可同时阻断病毒复制（通过M^pro
抑制）和细胞入侵（通过ACE2阻断）的创新分子骨架，也为应对病毒变异导致的治疗挑战提供了新思路。噻唑杂环与香豆素/三唑的协同作用机制，或可拓展至其他冠状病毒的药物开发中。