5-取代巴比妥酸衍生物作为中枢神经系统抑制剂的计算机模拟分析与新型候选药物发现

为解决传统巴比妥类药物(如苯巴比妥)滥用风险及药代动力学缺陷，研究人员通过ADME/TOX评估、分子对接(-53.20 kcal/mol最强结合)和分子动力学模拟，发现2-硫代巴比妥酸盐虽结合能(-27.70 kcal/mol)较低，但具备优异血脑屏障穿透性、生物利用度及GABAA 受体多链稳定作用，为开发新型抗抑郁/催眠药提供安全候选。

　　

麻醉药物中的巴比妥类化合物通过结合γ-氨基丁酸A型受体(GABA_A
)的配体门控氯离子(Cl^?
)通道发挥抑制作用。这项研究采用计算机模拟技术，系统比较了苯巴比妥、2-硫代巴比妥酸盐及多种螺环巴比妥酸盐衍生物的药理特性。令人意外的是，虽然螺环衍生物(如甲氧基-SB)展现超强结合能力(-53.20 kcal/mol vs 苯巴比妥-31.22 kcal/mol)，但其分子量超过500道尔顿导致生物利用度受限。相反，2-硫代巴比妥酸盐凭借适中的结合能(-27.70 kcal/mol)、卓越的肠道吸收(96%生物利用度)和低毒性特征脱颖而出。研究颠覆了"唯结合能论"的传统药物开发范式，证明GABA_A
受体α/β/γ亚基的协同作用及氯离子通道功能调节能力比单纯结合强度更重要。该发现为替代现有一类精神药品(苯巴比妥)提供了兼具安全性和有效性的分子模板，特别适用于需长期用药的抑郁症和睡眠障碍治疗领域。