胆酸在iHFC饮食诱导TSNO小鼠MASH发展中的关键作用及机制研究

这篇研究揭示了胆酸(CA)在高脂/高胆固醇/胆酸盐(iHFC)饮食诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)中的核心作用。通过建立CA缺失的iHFC饮食模型，研究发现CA通过调控单核细胞源性巨噬细胞(MdMs)的肝脏浸润、改变肠道菌群组成及胆汁酸(BA)代谢谱，显著影响肝脏炎症、纤维化及CD11c+ 巨噬细胞-胶原纤维共定位等病理进程。该研究为MASH的靶向治疗提供了新思路。

　　

胆酸在iHFC饮食诱导MASH中的核心机制

CA是iHFC饮食诱导肝损伤的关键因素

研究采用Tsumura-Suzuki非肥胖(TSNO)小鼠模型，对比标准iHFC饮食与CA缺失(CA(-) iHFC)饮食的影响。结果显示，CA(-) iHFC组小鼠肝脏重量增幅显著低于iHFC组，血浆丙氨酸氨基转移酶(ALT)和总胆固醇(T-CHO)水平未出现iHFC组的异常升高。值得注意的是，CA(-) iHFC组甘油三酯(TG)水平甚至低于正常饮食(ND)组，提示CA通过调控脂代谢通路参与肝损伤进程。

CA驱动肝脏炎症与纤维化病理改变

组织学分析显示，iHFC饮食12周即可诱导典型MASH病理特征：小叶炎症、肝细胞气球样变和桥接纤维化。而CA(-) iHFC组的小叶炎症和纤维化程度显著减轻，肝细胞气球样变改善尤为明显。天狼星红染色定量分析证实，CA(-) iHFC组胶原沉积面积仅为iHFC组的50%。基因表达分析进一步发现，CA(-) iHFC组炎症标志物(Tnf、Ccl2)和纤维化相关基因(Col1a1、Timp1)表达水平显著下调，证实CA通过转录调控加剧病理进程。

CA特异性调控巨噬细胞亚群动态

流式细胞术揭示了CA对肝脏免疫微环境的精细调控：iHFC饮食导致CD45⁺
白细胞浸润增加2.5倍，其中促炎的CD11c⁺
/Ly6C^-
MdMs亚群比例在4周即显著升高。而CA(-) iHFC组该亚群积累延迟，且与胶原纤维的共定位减少70%。荧光免疫组化显示，CA缺失显著破坏CD11c⁺
巨噬细胞与胶原纤维的空间相互作用，这可能是纤维化减轻的结构基础。

CA重塑肠道菌群-胆汁酸代谢轴

16S rRNA测序发现CA(-) iHFC组菌群呈现独特组成：乳酸杆菌科(Lactobacillaceae)丰度维持正常，而iHFC组该菌群减少80%。BA代谢分析显示，CA(-) iHFC组次级胆汁酸脱氧胆酸(DCA)水平降低60%，同时牛磺酸结合型β-鼠胆酸(TβCA)增加3倍。肝脏BA合成限速酶Cyp7a1和Cyp27a1的表达在CA(-) iHFC组保持正常，而iHFC组下降50%，表明CA通过抑制经典BA合成通路加剧代谢紊乱。

信号通路与治疗启示

研究证实CA通过双重受体机制发挥作用：一方面降低法尼醇X受体(FXR)表达，另一方面抑制TGR5信号。这导致BA转运蛋白Ntcp(Slc10a1)表达受损，而Bsep(Abcb11)代偿性上调。值得注意的是，CA(-) iHFC组增加的α-鼠胆酸(αMCA)可能通过激活FXR发挥肝保护作用。这些发现为开发针对BA-FXR/TGR5轴的MASH疗法提供了理论依据，特别是通过调控CA代谢或靶向特定巨噬细胞亚群的干预策略。

该研究首次系统阐明了CA在饮食诱导MASH中的多维度作用机制，从病理特征、免疫调控到微生物-代谢网络，为理解MASH发病机制提供了新视角。未来研究可进一步探索CA补充实验对病理进程的影响，以及特定菌群-BA代谢产物的治疗潜力。