LRRK2 I2020T突变型家族性帕金森病的神经病理学特征：12例病例的tau与TDP-43蛋白病变分析

这篇研究通过对12例携带LRRK2 I2020T突变的家族性帕金森病（PD）患者进行系统性神经病理学分析，揭示了黑质（SN）变性伴蓝斑核（LC）相对保留的核心特征，同时观察到α-突触核蛋白（α-synuclein）、tau蛋白及磷酸化TDP-43（pTDP-43）病理的异质性分布。研究首次报道了pTDP-43在SN的特异性沉积模式，提出LRRK2突变可能通过独立于α-synuclein的神经退行性通路导致区域选择性易损性，为理解基因型-表型关联提供了关键证据。

　　

方法
研究纳入日本相模原家族12例携带LRRK2 I2020T突变的PD患者，通过免疫组化系统评估黑质、蓝斑核等脑区的病理改变。采用磷酸化α-synuclein（Psyn64）、磷酸化tau（AT8）、3/4重复tau（RD3/RD4）及pTDP-43（Pser409/410）抗体标记，结合临床资料分析基因型-病理表型关联。

结果

1. 黑质选择性变性：所有病例均显示显著SN神经元丢失（图2a-g），而LC相对保留（图2c-j），微胶质增生（Iba1⁺
   ）和星形胶质化（GFAP⁺
   ）程度较轻。
2. α-synuclein病理异质性：4例存在α-synuclein沉积，其中3例为路易小体（LB）病理（图3a-b），1例表现为多系统萎缩（MSA）特征性胶质胞质包涵体（GCIs）（图3e-g）。值得注意的是，LB阳性病例的LC损伤程度仍低于典型散发性PD（图3c-d）。
3. tau与pTDP-43共病理：9例脑干存在少量tau阳性神经原纤维缠结（NFTs），1例合并阿尔茨海默病（AD）样tau病理（图4e-g）。5例检出pTDP-43阳性结构，其中4例特异性分布于SN的营养不良性神经突（DNs）和GCIs（图4i-k），与LATE-NC的边缘系统主导模式显著不同。

讨论

1. 区域选择性易损性：SN优先变性伴LC保留的模式提示LRRK2突变可能通过非α-synuclein依赖通路致病。即使存在LB病理，LC相对保留仍与临床缺乏认知障碍、自主神经症状的特征相符。
2. pTDP-43的病理意义：SN特异性pTDP-43沉积不同于典型TDP-43蛋白病变（如ALS），可能反映继发性改变，但可能通过干扰黑质多巴胺能神经元功能加剧疾病进展。
3. 突变特异性机制：I2020T突变通过异二聚体形成降低LRRK2总水平，或通过AKT/GSK-3β通路增加tau磷酸化（参考文献52），提示激酶活性调控可能是干预靶点。

结论
该研究系统描绘了LRRK2 I2020T突变相关的多蛋白病变谱系，强调了黑质变性作为核心病理事件的地位，为开发针对激酶活性的治疗策略提供了理论依据。病理异质性提示需进一步探索遗传与环境因素的交互作用。