YTHDF3介导的CEBPA翻译调控基因组稳定性与干细胞功能在肝损伤中的保护机制

为解决肝损伤中m6 A阅读蛋白YTHDF3的分子机制缺失问题，研究人员通过单细胞RNA测序和类器官培养技术，发现Ythdf3敲除会加剧CCL4 诱导的肝损伤，并揭示其通过m6 A依赖性调控CEBPA翻译，进而影响PARP1和PRDX2表达以维持基因组稳定的新机制，为肝损伤治疗提供新靶点。

　　

肝脏损伤作为威胁健康的重要问题，其背后机制仍存在大量未知。最新研究发现，RNA表观修饰关键因子N⁶
-甲基腺苷(m⁶
A)阅读蛋白YTHDF3在肝损伤中扮演着守护者角色。当Ythdf3基因被敲除后，CCL₄
诱导的肝损伤显著加剧，伴随功能性肝细胞和肝脏干细胞的减少。

深入机制显示，METTL14-YTHDF3介导的m⁶
A调控网络失衡会引发DNA损伤风暴。有趣的是，YTHDF3能够像分子翻译官般特异性结合并调控CCAAT/增强子结合蛋白-α(CEBPA)的翻译过程。当这条通路被破坏时，CEBPA蛋白合成受阻，进而导致其下游的DNA修复大师PARP1和抗氧化卫士PRDX2表达下降，最终引发基因组不稳定性的连锁反应。

这项研究首次绘制出m⁶
A/YTHDF3/CEBPA调控轴在维持细胞命运和基因组稳定性中的精密图谱，不仅为理解肝损伤提供了新视角，更开辟了通过靶向RNA表观修饰治疗肝脏疾病的新赛道。