氧固醇竞争性取代胆固醇与膜插入溶细胞素A孔道复合体的结合及其机制研究

来自XX的研究团队通过全原子分子动力学模拟，探究了氧化固醇（25-HC）对大肠杆菌α-孔道形成毒素（α-PFT）ClyA与膜结合的影响。研究发现25-HC可完全取代胆固醇在β-舌状基序的结合位点，结合寿命达微秒级，其尾部羟基通过增强极性相互作用显著延长结合时间。该研究揭示了氧化固醇在α家族毒素孔道形成中的调控作用，为炎症相关疾病的机制研究提供了新视角。

　　

细菌分泌的孔道形成毒素（PFTs）是感染过程中破坏宿主细胞膜的关键武器。胆固醇虽被公认是促进毒素活性的核心固醇分子，但衰老细胞或炎症性疾病中高表达的氧化固醇（如25-羟基胆固醇，25-HC）对溶膜活性的影响长期被忽视。

研究团队以大肠杆菌α型PFT——溶细胞素A（ClyA）为模型，在棕榈酰油酰磷脂酰胆碱（POPC）/胆固醇/25-HC（70:20:10）膜体系中展开全原子分子动力学模拟。惊人发现：25-HC能彻底"抢占"胆固醇在膜插入β-舌状基序（β-tongue）上的结合热点，结合寿命突破微秒级。尽管N端螺旋基序（构成水通道内衬）的总体固醇占据率降低，但25-HC在此处的结合仍弱于胆固醇。

奥秘藏在化学细节中——25-HC第25位碳上的额外羟基，如同"分子魔术贴"，与β-舌状基序的极性残基形成强力相互作用，使其结合时间较胆固醇延长数倍。这一发现为理解α毒素家族（如ClyA）的孔道形成机制提供了新视角：与依赖胆固醇的溶细胞素不同，氧化固醇在此类毒素中可能通过稳定膜结合状态促进孔道形成。研究暗示，衰老或炎症微环境中升高的氧化固醇，或成为调控细菌毒素活性的"隐形开关"。