血管紧张素II受体阻滞剂通过抑制NF-κB-galectin-3通路减轻非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化的机制研究

来自日本的研究团队针对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引发的肝纤维化和癌变问题，通过转基因大鼠模型和HSC细胞实验，发现血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)能通过抑制PKC/PKD-NF-κB信号通路和关键介质galectin-3，显著改善肝损伤、纤维化及癌前病变。该研究为ARB治疗NASH提供了新靶点，拓展了其临床应用潜力。

　　

在这项探索非酒精性脂肪性肝炎(NASH)治疗新策略的研究中，科学家们将目光投向了血管紧张素II(ANG II)的1型受体(AT₁
R)。这种在肝星状细胞(HSCs)中高表达的受体，被发现是推动胶原沉积和纤维化的"罪魁祸首"。研究团队采用连接蛋白32显性阴性转基因大鼠模型，通过高脂饮食(HFD)联合二甲基亚硝胺诱导，成功构建了NASH伴纤维化进展的动物模型。

令人振奋的是，当研究人员在饮水中加入血管紧张素受体阻滞剂(ARB，坎地沙坦1-2mg/kg/天)后，这些"生病"的大鼠肝脏出现了显著改善：活化的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)⁺
HSCs数量减少，活性氧(ROS)水平下降，胰岛素抵抗得到缓解。更深入的分析揭示，ARB像一位精准的"信号通路调控师"，不仅能降低Timp1、Timp2、Ctgf等促纤维化因子的mRNA表达，还通过抑制蛋白激酶Cδ(PKCδ)和蛋白激酶D1(PKD1)的磷酸化，阻断了NF-κB这条关键的炎症信号通路。

特别值得注意的是，作为TGF-β/NF-κB通路下游的"纤维化推手"——galectin-3蛋白的表达也被ARB显著抑制。在体外实验中，无论是TGF-β1还是ANG II激活的HSC细胞系RI-T，ARB都展现出强大的调控能力：既能遏制细胞增殖，又能阻断NF-κB信号传导。这些发现为理解ARB在NASH治疗中的作用提供了全新的分子视角，也为开发靶向galectin-3的抗纤维化疗法开辟了道路。