基于作用模式的合成杀菌剂吡啶氯甲基诱导小鼠肝细胞肿瘤的人类相关性评估

为解决合成杀菌剂吡啶氯甲基（pyridachlometyl）诱发小鼠肝细胞肿瘤的人类健康风险问题，研究人员通过毒理学及作用模式（MOA）研究，发现其通过激活组成型雄烷受体（CAR）引发小鼠肝细胞增殖及肿瘤形成，但人类肝细胞未出现类似反应，证实该致癌效应具有种属特异性，为农药安全评估提供了关键依据。

　　

在一项针对CD-1小鼠的致癌性研究中，暴露于吡啶氯甲基（膳食剂量：0、700、2000和7000 ppm）的雄性小鼠在≥2000 ppm剂量下出现肝细胞腺瘤和癌的联合发生率上升，而雌性小鼠无此现象。通过系列毒性实验证实，该化合物无基因毒性、细胞毒性、免疫抑制或激素干扰作用。深入机制研究表明，其作用模式（MOA）涉及激活核受体组成型雄烷受体(CAR)，引发包括CAR特异性基因表达改变、肝细胞增殖加速、克隆性扩增导致的肝病灶形成等级联反应，最终诱发肝脏肿瘤。短期体内实验显示，吡啶氯甲基能剂量依赖性地增加小鼠肝脏重量、中央静脉周围肝细胞肥大发生率、Cyp2b10
/Cyp3a11
mRNA水平及酶活性，并促进肝细胞DNA复制合成——这些效应在停药后可逆，且在CAR/PXR基因敲除小鼠中显著减弱。值得注意的是，虽然该化合物能诱导人类CYP2B6
和CYP3A4
mRNA表达，但在培养的人源肝细胞及嵌合小鼠（PXB-mice）中人肝细胞均未出现DNA复制合成增加。这些证据充分表明，吡啶氯甲基诱发的小鼠肝细胞肿瘤是通过CAR激活途径实现的种属特异性现象，对人类健康风险极低。