TGF-β信号通路关键分子pSMAD2在早期乳腺癌预后及放疗获益中的双重作用：基于SweBCG91RT随机试验的临床证据

本研究通过分析SweBCG91RT随机试验中1178例I-IIA期乳腺癌患者的组织微阵列（TMA），首次揭示核磷酸化SMAD2（pSMAD2）作为TGF-β通路激活标志物的临床意义。结果显示中等pSMAD2水平（21-79%）与高复发风险显著相关（HRadjusted =1.82），提示TGF-β在早期乳腺癌中可能发挥抑癌作用，而放疗获益不受pSMAD2状态影响。在Luminal亚型中，pSMAD2与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）呈负相关，为精准免疫治疗提供新思路。

　　

背景与目的

转化生长因子-β（TGF-β）通路在乳腺癌中具有双重作用，既能抑制早期肿瘤生长，又能促进晚期转移。本研究利用SweBCG91RT随机试验队列，探索核磷酸化SMAD2（pSMAD2）作为TGF-β通路激活标志物对早期乳腺癌复发风险和放疗（RT）获益的预测价值。

材料与方法

研究纳入1178例I-IIA期乳腺癌患者，随机分为保乳手术±RT组。通过免疫组化（IHC）检测肿瘤组织微阵列（TMA）中pSMAD2核染色水平，按阳性细胞比例分为高（≥80%）、中（21-79%）、低（≤20%）三组。主要终点为10年同侧乳腺肿瘤复发（IBTR）和所有复发类型。

结果

pSMAD2分布特征：45%患者呈高表达，38%中等，17%低表达。低pSMAD2肿瘤与更高分级和更大体积相关（p<0.001）。
预后分析：中等pSMAD2组IBTR风险显著高于高表达组（HR=1.82，p=0.002），而低表达组无统计学差异。所有复发类型结果一致。
放疗获益：RT使所有pSMAD2组IBTR风险降低50-67%（p均<0.05），且无交互作用（p_interaction
=0.79）。
免疫微环境：Luminal亚型中，高pSMAD2与更低TILs（ρ=-0.14至-0.20）、FOXP3⁺
Tregs和PD-L1相关（p<0.05）。

讨论

本研究首次在随机试验中证实：

1. TGF-β的抑癌作用：中等pSMAD2水平提示通路活性部分丧失，可能导致增殖失控；而高表达可能维持抗增殖效应。
2. 免疫调节特异性：Luminal亚型中TGF-β对TILs的抑制作用，或解释其免疫"冷肿瘤"特性。
3. 治疗启示：早期乳腺癌中靶向TGF-β需谨慎，避免干扰其抑癌功能；RT的细胞毒性作用独立于TGF-β状态。

技术亮点与局限

采用临床适用的IHC评分标准，但存在细胞质染色干扰问题。未来需结合SMAD4检测和数字化分析提升可重复性。亚型分析受HER2+/TNBC样本量限制，需扩大验证。

结论

pSMAD2可作为早期乳腺癌预后标志物，中等水平预示更高复发风险。TGF-β通路在Luminal亚型中通过调控免疫微环境影响疾病进程，为精准治疗提供新靶点。