综述：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的靶向治疗前景：基于免疫病理学的转化视角

这篇综述聚焦噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的免疫病理机制与治疗突破，系统梳理了当前基于HLH-94/HLH-2004方案的局限性（仅50%成人患者缓解），强调靶向细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和巨噬细胞过度激活的创新疗法开发价值，为攻克这一高死亡率（hyperinflammatory disorder）疾病提供转化医学视角。

　　

疾病概述：致命的免疫风暴

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种以细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和巨噬细胞过度激活为核心的超炎症综合征。其典型病理特征包括不受控的IFN-γ、IL-6等细胞因子释放，导致组织浸润性损伤和多器官衰竭。临床数据显示，成人患者即使采用改良版儿科方案HLH-94/HLH-2004治疗，完全缓解率仍不足50%，凸显疾病管理的严峻挑战。

病理机制解码

HLH的发病涉及穿孔素（perforin）依赖性细胞毒作用缺陷、NLRC4炎症小体异常激活等多重免疫失调环节。遗传型HLH中，PRF1、UNC13D等基因突变导致CTLs脱颗粒功能障碍；获得性HLH则常见于EBV等感染触发CD8⁺
T细胞持续活化。最新研究发现巨噬细胞通过TREM-1/DAP12通路加剧炎症级联，这为靶向治疗提供新思路。

治疗现状与突破

传统免疫化疗方案存在显著毒性且疗效有限。目前临床研究聚焦三大方向：

1. 细胞因子阻断：Emapalumab（抗IFN-γ单抗）已获FDA批准用于难治性HLH
2. 免疫细胞调控：JAK1/2抑制剂Ruxolitinib可抑制γ干扰素信号传导
3. 基因治疗：造血干细胞移植联合CRISPR-Cas9技术正在遗传性HLH中探索

转化医学展望

基于单细胞测序发现的CD163^hi
巨噬细胞亚群特异性标记物，以及CTLs表面NKG2D配体表达特征，未来可能开发出双特异性抗体或CAR-巨噬细胞疗法。值得注意的是，针对不同病因（感染/肿瘤/自身免疫）的HLH需制定个体化治疗策略，这要求建立更精确的生物标志物体系。