AURKA通过JAK2/STAT3/VEGFA通路促进葡萄膜黑色素瘤血管生成及青蒿琥酯的靶向抑制作用

本研究针对葡萄膜黑色素瘤(UM)高转移性和治疗困境，揭示了Aurora激酶A(AURKA)通过激活JAK2/STAT3/VEGFA信号通路驱动肿瘤血管生成的新机制。研究人员发现青蒿琥酯(ART)能稳定结合AURKA并抑制其促血管生成功能，为UM治疗提供了新型靶向策略。该成果发表于《Cancer Cell International》，兼具理论创新和临床转化价值。

　　

葡萄膜黑色素瘤(UM)作为成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，具有高度侵袭性和致命性转移倾向。约50%患者在初诊时已发生转移，一旦出现肝转移平均生存期仅6个月。这种严峻的临床现状主要源于两大难题：早期诊断困难导致治疗延误，以及现有疗法对转移性UM效果有限。肿瘤血管生成作为癌症转移的关键环节，通过VEGFA等因子构建"转移前微环境"，为肿瘤细胞扩散铺设"高速公路"。然而，调控UM血管生成的核心分子机制尚未完全阐明，更缺乏针对该过程的靶向药物。

青岛大学附属医院眼科团队在《Cancer Cell International》发表的研究，首次系统揭示了Aurora激酶A(AURKA)在UM血管生成中的核心作用。研究人员发现传统抗疟药物青蒿琥酯(ART)能特异性靶向AURKA，通过阻断JAK2/STAT3/VEGFA信号轴显著抑制UM血管生成。这一发现不仅阐明了AURKA的促瘤新机制，更为UM治疗提供了安全有效的潜在靶向方案。

研究采用TCGA数据库分析、分子对接模拟和分子动力学模拟等生物信息学技术，结合体外血管生成实验（HUVECs管形成和迁移实验、CAM实验）和裸鼠异种移植模型等实验方法。临床样本分析基于TCGA数据库中的UM患者数据，细胞实验采用OCM-1、MUM2B等UM细胞系。

Result 1：高表达AURKA与UM不良预后密切相关
TCGA数据分析显示AURKA在UM中显著高表达，且与晚期临床分期正相关。生存分析证实高AURKA表达组患者的总生存期(OS)、疾病特异性生存期(DSS)和无进展生存期(PFI)均显著缩短。多因素Cox回归确定AURKA是UM的独立预后因素，Nomogram模型预测性能优异（1年AUC=0.976）。

Result 2：AURKA增强UM细胞迁移能力
qPCR和WB验证UM细胞中AURKA在mRNA和蛋白水平均高表达。Transwell实验显示敲低AURKA使UM细胞迁移能力下降50%，而过表达则使迁移能力提升2.3倍，证实AURKA促进UM转移潜能。

Result 3：AURKA促进UM血管生成
TCGA分析揭示AURKA与VEGFA表达呈正相关。体外实验表明，AURKA敲低UM细胞的条件培养基使HUVECs管形成减少62%，CAM实验血管密度降低55%；而过表达组则分别增加1.8倍和1.7倍，确证AURKA的促血管生成作用。

Result 4：JAK2/STAT3/VEGFA通路激活机制
WB检测发现AURKA敲低使p-JAK2、p-STAT3和VEGFA表达分别降低73%、68%和65%。STAT3抑制剂Stattic可逆转AURKA过表达引起的血管生成增强，证明该通路的关键调控作用。

Result 5：ART与AURKA的稳定结合
分子对接显示ART与AURKA的ASP-274等位点形成氢键（结合能-8.7 kcal/mol）。100ns分子动力学模拟证实复合物RMSD稳定在0.2nm内，MMGBSA计算结合自由能达-31.04 kcal/mol。

Result 6：ART抑制AURKA促血管功能
ART处理使AURKA过表达UM细胞的条件培养基促管形成能力下降41%，同时降低p-JAK2/JAK2比值达60%，显示ART通过靶向AURKA抑制血管生成。

Result 7：体内协同抑瘤效应
裸鼠实验中，ART(75mg/kg)与shAURKA联用使肿瘤体积缩小67%，CD31⁺
血管密度降低72%。HE染色证实ART无显著脏器毒性，安全性良好。

该研究首次阐明AURKA-JAK2/STAT3/VEGFA轴是UM血管生成的关键驱动力，突破性地发现传统药物ART可通过靶向该通路发挥抗UM作用。从临床意义来看：①AURKA可作为UM预后标志物；②ART的"老药新用"策略显著缩短药物开发周期；③为联合靶向治疗提供新思路（如ART与抗VEGF药物联用）。技术层面创新性地整合计算模拟与实验验证，为靶点发现和药物筛选建立范式。未来研究需进一步明确ART-AURKA互作的结构基础，并探索orthotopic（原位）模型中的治疗效果。这项成果为改善UM患者预后带来希望，也为其他高血管化肿瘤的治疗提供借鉴。